| 研究課題/領域番号 |
22KJ0530
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| 補助金の研究課題番号 |
21J00906 (2021-2022)
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 基金 (2023)
補助金 (2021-2022) |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
近江 純平 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(PD)
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| 研究期間 (年度) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円)
2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | ホスファチジルセリン / 脂肪酸分子種 / PSS1 / PSS2 / 血球 / 免疫細胞 / LMS |
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| 研究開始時の研究の概要 |
生体内の血球系細胞がその系統に応じて異なるリン脂質組成・脂肪酸分子種組成を持つことを2022年度までの研究において見出した。この差異をもたらす一因子であるホスファチジルセリンの脂肪酸分子種組成に着目し、そのバリエーションを生み出す産生酵素（PSS1とPSS2）の機能解析を個体レベルで進めている。
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| 研究実績の概要 |
リン脂質の１種であるホスファチジルセリン（PS）の合成酵素PSS1とPSS2が産生するPS脂肪酸分子種の生物学的意義に着目した解析を進めている。令和4年度にはゲノム編集技術により作出したPSS1とPSS2の欠損マウスのリン脂質測定を実施し、各酵素が生体内で支配的に産生するPS分子種を解析した。その結果として、主にC32:0、C34:0、C34:1、C36:1、C36:2、ならびにC38:4を脂肪酸鎖として有するPS分子種を PSS1支配型、C38:6、C40:6、ならびにC40:7を脂肪酸鎖として有するPS分子種をPSS2支配型として定義した。このようなPSS1支配型/PSS2支配型のPS脂肪酸分子種分布が実際に生体内に存在するかを明らかにする目的で、一例として血球系細胞に着目し、造血幹細胞から末梢血球までの血球系細胞のリン脂質組成を解析した。その結果、確かにある種の血球系細胞ではPSS1支配型PSを、また別種の血球系細胞ではPSS2支配型PSを豊富に有することを見出している。2023年度においてはこれらの血球系細胞に着目し、PS分子種バランスの個体レベルでの重要性を明らかにする予定である。
また、令和4年度には、過剰活性化変異体PSS1のROSA26領域ノックインマウスの樹立に成功した。当該ノックインアリルを持つマウスではCre存在下で変異体PSS1が発現する。本マウスを全身性にタモキシフェン依存的に全身性にCreを発現するマウスと交配し、得られた産仔を用いて発現誘導実験を実施した。その結果、タモキシフェン投与により本酵素の発現を誘導すると、諸臓器のうち特に骨格筋と心臓において、PSS1支配型PS分子種の増加と共にPSS2支配型PS分子種の減少が見られた。2023年度では本マウスの表現型解析を進めると共に、本マウスをツールとして、前述の血球系細胞の解析にも応用する。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
令和4年度の解析によって、PSの脂肪酸分子種の意義に迫る上で着目すべき細胞種を複数同定すること、さらに、解析ツールとしてPSS1欠損マウス、PSS2欠損マウス、変異型PSS1ノックインマウスを樹立できたことから、当初の計画通り概ね順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
令和4年度に見出した特徴的なPS脂肪酸組成を持つ血球系細胞の数・機能に着目して、PSS1欠損マウスならびにPSS2欠損マウスにおける表現型異常を解析する。また、全身性に変異型PSS1を発現させたノックインマウスでは、特に骨格筋と心筋においてPSS1支配型PS分子種の増加（ならびにPSS2支配型PS分子種の減少）が観察されており、実際に当該マウスでは歩行障害様の行動が見られている。本表現型異常についても、組織病理観察等を通じて理解を深める。
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