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クライオ電子顕微鏡によるメラトニン受容体のシグナル伝達機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22KJ0604
補助金の研究課題番号 21J20897 (2021-2022)
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分基金 (2023)
補助金 (2021-2022)
応募区分国内
審査区分 小区分48040:医化学関連
研究機関東京大学

研究代表者

岡本 紘幸  東京大学, 理学系研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2023-03-08 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
3,100千円 (直接経費: 3,100千円)
2023年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2022年度: 1,000千円 (直接経費: 1,000千円)
2021年度: 1,100千円 (直接経費: 1,100千円)
キーワードGタンパク質共役型受容体 / クライオ電子顕微鏡
研究開始時の研究の概要

メラトニン受容体は、血中ホルモンであるメラトニンを受容し、睡眠の誘導など多様な生理現象を調節する。メラトニン受容体はその生理作用ゆえ、不眠症などの創薬標的として広く知られ、多数の薬剤が開発されてきた。近年、X線結晶構造解析によってメラトニン受容体の薬剤認識機構が解明されたが、結晶構造解析のために多数の変異が導入されたことなどから生体内の状態を反映しているとは言えず、メラトニン受容体の関与するシグナル伝達機構の包括的な理解は十分とは言えない。
本研究ではクライオ電子顕微鏡を用いることで、メラトニン受容体によるシグナル伝達機構を包括的に理解することを目指す。

研究実績の概要

共同研究を実施していたRalf Jockers博士(フランス・Institut Cochin)と大石篤郎博士(杏林大・医)らから、MT1サブタイプ選択的にGsシグナルが生じる報告を受け、この構造基盤を解明すべくMT1-Gsシグナル伝達複合体の構造解析をクライオ電子顕微鏡を用いて実施した。平均分解能3.0Åで密度マップの取得に成功し、過去に報告したMT1-Gi 複合体の立体構造(Okamoto et al., Nat. Struct. Mol. Biol., 2021)と異なる結合様式でMT1とGsが結合していた。
さらにこれまで報告されてきた他のクラスAのGPCRとGsとの複合体とも結合様式が異なっており、TM3とICL2のみを介して相互作用を形成し、ほぼ全てのGs複合体で観察されている高度に保存された受容体のArgとGsのC末端領域のTyr391との相互作用が観察されなかった。
さらに同じ条件ではGsシグナルが確認されなかったMT2サブタイプについて、TM5からTM6までの領域をMT1のアミノ酸配列に置換したところ、Gsシグナルが確認され(Jockers博士と大石博士との共同研究)、クライオ電子顕微鏡による構造解析の結果、平均分解能3.0Åで密度マップを取得した。MT1-Gs複合体と比較すると、全体構造において大きな違いは見られず、別グループから報告されていたMT2-Gi複合体(Wang et al., Nature Commun., 2022)と比較しても全体構造に大きな違いは見られなかった。そのため、フレキシビリティが高く密度が観測されなかったICL3がサブタイプ選択的なGs共役を制御している、という仮説を立てており、ICL3のダイナミクスを計測するような生物物理学研究の展開を計画している。
また、一連の研究成果をまとめ、国際学術誌に現在投稿準備中である。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (13件)

すべて 2024 2023 2022 2021

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 4件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 5件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] Melatonin receptor structure and signaling2024

    • 著者名/発表者名
      Okamoto Hiroyuki H.、Cecon Erika、Nureki Osamu、Rivara Silvia、Jockers Ralf
    • 雑誌名

      Journal of Pineal Research

      巻: 76 号: 3

    • DOI

      10.1111/jpi.12952

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Structural insights into the agonist selectivity and structure-based engineering of the adenosine A3 receptor2024

    • 著者名/発表者名
      Oshima Hidetaka S.、Ogawa Akiko、Sano Fumiya K.、Akasaka Hiroaki、Kawakami Tomoyoshi、Okaomto Hiroyuki H.、Iwama Aika、Nagiri Chisae、Wei Fan-Yan、Shihoya Wataru、Nureki Osamu
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: none

    • DOI

      10.1101/2024.03.23.586386

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • オープンアクセス
  • [雑誌論文] Structural basis for lysophosphatidylserine recognition by GPR342024

    • 著者名/発表者名
      Izume Tamaki、Kawahara Ryo、Uwamizu Akiharu、Chen Luying、Yaginuma Shun、Omi Jumpei、Kawana Hiroki、Hou Fengjue、Sano Fumiya K.、Tanaka Tatsuki、Kobayashi Kazuhiro、Okamoto Hiroyuki H.、Kise Yoshiaki、Ohwada Tomohiko、Aoki Junken、Shihoya Wataru、Nureki Osamu
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 15 号: 1 ページ: 902-902

    • DOI

      10.1038/s41467-024-45046-z

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Class B1 GPCR activation by an intracellular agonist2023

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Kazuhiro、Kawakami Kouki、Kusakizako Tsukasa、Tomita Atsuhiro、Nishimura Michihiro、Sawada Kazuhiro、Okamoto Hiroyuki H.、Hiratsuka Suzune、Nakamura Gaku、Kuwabara Riku、Noda Hiroshi、Muramatsu Hiroyasu、Shimizu Masaru、Taguchi Tomohiko、Inoue Asuka、Murata Takeshi、Nureki Osamu
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 618 号: 7967 ページ: 1085-1093

    • DOI

      10.1038/s41586-023-06169-3

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] メラトニン受容体の活性化における構造基盤2022

    • 著者名/発表者名
      OKAMOTO Hiroyuki、NUREKI Osamu
    • 雑誌名

      生物物理

      巻: 62 号: 6 ページ: 341-344

    • DOI

      10.2142/biophys.62.341

    • ISSN
      0582-4052, 1347-4219
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [雑誌論文] Cryo-EM structure of the human MT1-Gi signaling complex.2021

    • 著者名/発表者名
      Okamoto, H. H., Miyauchi, H., Inoue, A., Raimondi, F., Tsujimoto, H., Kusakizako, T., Shihoya, W., Yamashita, K., Suno, R., Nomura, N., Kobayashi, T., Iwata, S., Nishizawa, T. and Nureki, O.
    • 雑誌名

      Nat. Struct. Mol. Biol.

      巻: 28 号: 8 ページ: 694-701

    • DOI

      10.1038/s41594-021-00634-1

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [雑誌論文] Structural basis of gating modulation of Kv4 channel complexes.2021

    • 著者名/発表者名
      Kise Y, Kasuya G, Okamoto HH, Yamanouchi D, Kobayashi K, Kusakizako T, Nishizawa T, Nakajo K, Nureki O.
    • 雑誌名

      Nature

      巻: 599 号: 7883 ページ: 158-164

    • DOI

      10.1038/s41586-021-03935-z

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] Cryo-EM structure of a signaling melatonin receptor and G protein complex2023

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Okamoto
    • 学会等名
      GPCR Workshop 2023
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] クライオ電子顕微鏡によるヒト由来メラトニン受容体シグナル伝達複合体の立体構造解析2022

    • 著者名/発表者名
      岡本紘幸, 宮内弘剛, 井上飛鳥, Francesco Raimondi, 辻本浩一, 草木迫司, 志甫谷渉, 山下恵太郎, 寿野良二, 野村紀通, 小林拓也, 岩田想, 西澤知宏, 濡木理
    • 学会等名
      第60回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] クライオ電子顕微鏡によるヒト由来メラトニン受容体シグナル伝達複合体の立体構造解析2022

    • 著者名/発表者名
      岡本紘幸, 宮内弘剛, 井上飛鳥, Francesco Raimondi, 辻本浩一, 草木迫司, 志甫谷渉, 山下恵太郎, 寿野良二, 野村紀通, 小林拓也, 岩田想, 西澤知宏, 濡木理
    • 学会等名
      第17回 GPCR研究会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] Cryo-EM structure of the MT1-Gi signaling complex2022

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Okamoto, Hirotake Miyauchi, Asuka Inoue, Francesco Raimondi, Tsukasa Kusakizako, Wataru Shihoya, Keitaro Yamashita, Norimichi Nomura, So Iwata, Tomohiro Nishizawa, Osamu Nureki
    • 学会等名
      第95回日本薬理学会年会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Cryo-EM structure of the MT1-Gi signaling complex2021

    • 著者名/発表者名
      Hiroyuki Okamoto, Hirotake Miyauchi, Asuka Inoue, Francesco Raimondi, Tsukasa Kusakizako, Wataru Shihoya, Keitaro Yamashita, Norimichi Nomura, So Iwata, Tomohiro Nishizawa, Osamu Nureki
    • 学会等名
      CBI学会2021年大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] ヒトメラトニン受容体シグナル伝達複合体のクライオ電子顕微鏡による単粒子解析2021

    • 著者名/発表者名
      岡本紘幸, 宮内弘剛, 井上飛鳥, Francesco Raimondi, 辻本浩一, 草木迫司, 志甫谷渉, 山下恵太郎, 寿野良二, 野村紀通, 小林拓也, 岩田想, 西澤知宏, 濡木理
    • 学会等名
      第94回日本生化学大会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書

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公開日: 2021-05-27   更新日: 2024-12-25  

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