低pH代謝適応に着目したがん悪性化機構の解明と新規治療戦略の創出

• 研究課題/領域番号: 22KJ0927
• 補助金の研究課題番号: 22J13979 (2022)
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 基金 (2023); 補助金 (2022)
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分42020:獣医学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 前田 啓介 東京大学, 工学系研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2023-03-08 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2023年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2022年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: がん代謝 / オミクス解析 / オルガネラ / 腫瘍抑制因子 / 腫瘍微小環境

研究開始時の研究の概要

固形がんでは血管の構築不全により誘導される低酸素、低栄養といった微小環境ががん悪性化を促進することが知られている。低酸素条件下における解糖系の亢進により形成される低pH微小環境については、未だ先行研究が少なくがんの適応メカニズムも詳細が解明されていない。我々は、東京大学先端科学技術センター大澤研究室が確立した独自低pH細胞培養系を用い、転写物、代謝物、オルガネラといった細胞の生命現象を網羅的に解析するマルチオミクス解析を駆使し、がん抑制および悪性化に関わる低pH特異的代謝変動を解明し、細胞外低pH反応性代謝適応を標的とした新規がん診断・治療法の確立を目指す。

研究実績の概要

低 pH 条件で培養した膵がん細胞株の転写産物・代謝産物のオミクス統合解析より、低 pH 特異的にアセチル化ポリアミン代謝物(N-1 アセチルスペルミジン)が細胞内に蓄積し、上流で代謝反応を律速的に制御する酵素であるアセチル基転移酵素 SAT1 の発現が 3 倍程度亢進することが明らかとなった。SAT1 の高発 現は大腸がん、前立腺がん患者などで予後不良となることが報告されている。ヒト膵がん細胞株を用いたマ ウス腫瘍移植実験では SAT1 発現抑制時に有意に腫瘍形成が抑制され、免疫染色から腫瘍組織への血管新 生や免疫細胞の浸潤が抑制されることを見出した。さらに、摘出腫瘍組織に対してセルソーティングによる イムノプロファイリングを行い、好中球が約 1/3 程度まで減少していることを見出した。また、マウス腫瘍のトランスクリプトーム解析から、SAT1 発現抑制により、Ccl2 や Il16、Cxcl12 などのサイトカインの発現 が低下することが示唆された。メタボローム解析では、SAT1 基質であるスペルミジンが蓄積し、下流の N1- アセチルスペルミジンが減少することが明らかとなった。このことから、SAT1 は上流ポリアミン代謝物で あるスペルミジン、および N-1 アセチルスペルミジンの蓄積を律速的に制御し、組織中に浸潤する腫瘍促 進性に働く血管や免疫細胞を動員しており、腫瘍形成を促進している可能性が示唆された。以上の研究成果を論文として発表している。(Maeda K et al. PNAS nexus 2023) 現在、SAT1 活性依存的な蛍光強度変化を検出するハイスループットスクリーニング系を構築中である。確立した活性評価法をもとに、東京大学内の低分子化合物ライブラリー、理化学研究所の創薬プログラムなどの共同利用施設を活用し、酵素活性阻害能を有する化合物候補を探索する。

研究成果

• [雑誌論文] Cancer metabolism within tumor microenvironments (2023)
  • 著者名/発表者名: Aki Sho、Nakahara Ryuichi、Maeda Keisuke、Osawa Tsuyoshi
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 巻: 1867 号: 5 ページ: 130330-130330
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2023.130330
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hypoxia activates SREBP2 through Golgi disassembly in bone marrow-derived monocytes for enhanced tumor growth (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakahara R, Aki S, Sugaya M, Hirose H, Kato M, Maeda K, Sakamoto DM, Kojima Y, Nishida M, Ando R, Muramatsu M, Pan M, Tsuchida R, Matsumura Y, Yanai H, Takano H, Yao R, Sando S, Shibuya M, Sakai J, Kodama T, Kidoya H, Shimamura T, Osawa T.
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 42 号: 22 ページ: 15252-15252
  • DOI: 10.15252/embj.2023114032
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Acidic Extracellular pH Drives Accumulation of N1-Acetylspermidine and Recruitment of Pro-Tumor Neutrophils (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato M, Maeda K, Nakahara R, Hirose H, Kondo A, Aki S, Sugaya M, Hibino S, Nishida M, Hasegawa M, Morita H, Ando R, Tsuchida R, Yoshida M, Kodama T, Yanai H, Shimamura T and Osawa T
  • 雑誌名: PNAS Nexus 巻: 10 号: 10 ページ: 1093-1093
  • DOI: 10.1093/pnasnexus/pgad306
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Metabolic adaptations of cancer in extreme tumor microenvironments (2023)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Nakahara、Keisuke Maeda、Sho Aki、Tsuyoshi Osawa
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 4 ページ: 1200-1207
  • DOI: 10.1111/cas.15722
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Development of novel cancer treatment targeting acidic pH responsive mitochondrial Dynamics. (2023)
  • 著者名/発表者名: 前田啓介, 安藝翔, 土田里香, 関元昭, 大澤毅
  • 学会等名: 第9回がんと代謝研究会
• [学会発表] 低pH特異的なオルガネラ動態変化の責任因子と新規がん悪性化因子の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 前田啓介, 安藝翔, 土田里香, 関元昭, 大澤毅
  • 学会等名: 第82回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Development of novel cancer treatment targeting acidic pH responsive mitochondrial dynamics） (2022)
  • 著者名/発表者名: 前田啓介, 安藝翔, 菅谷麻希, 西田美由紀, 土田里香, 関元昭, 大澤毅
  • 学会等名: 第21回東京大学生命科学シンポジウム
• [学会発表] 低pH腫瘍微小環境におけるがん抑制因子の同定 (2022)
  • 著者名/発表者名: 前田啓介, 安藝翔, 土田里香, 関元昭, 大澤毅
  • 学会等名: 第4回がんと代謝研究会・若手の会
• [学会発表] 低pHミトコンドリアダイナミクスを標的とした新規がん治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 前田啓介, 安藝翔, 土田里香, 関元昭, 大澤毅
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [備考] 酸性腫瘍環境におけるがん促進性代謝物の発見
  • URL: https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/release/20231010.html
• [備考] オルガネラを介した新規酸素センサーの発見
  • URL: https://www.rcast.u-tokyo.ac.jp/ja/news/release/20231003.html