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AD continuumにおけるsAPPβ依存的タウ分泌機構の意義の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22KJ0968
補助金の研究課題番号 22J14955 (2022)
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分基金 (2023)
補助金 (2022)
応募区分国内
審査区分 小区分47030:薬系衛生および生物化学関連
研究機関東京大学

研究代表者

佐藤 玄謙  東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2023-03-08 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2023年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2022年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワードアルツハイマー病 / タウ分泌
研究開始時の研究の概要

本研究では、これまでに申請者が見出したsAPPβ依存的なタウ分泌変動が、アルツハイマー病(AD)の発症に関与しているのかを明らかにするために、以下の3点を検討する。研究1. sAPPβ 依存的タウ分泌の分子機構解明 研究2. in vivo におけるsAPPβ依存的タウ分泌の検証 研究3. sAPPβ依存的タウ分泌がタウ蓄積病理形成に及ぼす影響の解明

研究実績の概要

アルツハイマー病(AD)の病理学的特徴として、アミロイドβの沈着および神経細胞内におけるタウタンパク質の異常凝集・蓄積が挙げられる。タウ蓄積病理の形成および拡大は認知機能の低下と強く相関することから、その詳細な分子機構の理解はAD発症機序解明において重要である。タウ蓄積病理は、神経回路に沿って脳全体へと伝播する。タウ病理の伝播プロセスは、細胞質タンパク質であるタウの細胞外への分泌、近傍の細胞への取り込み、細胞質中でのタウ凝集誘導の過程から成ると考えられており、細胞外に分泌されたタウが重要な役割を果たす。また近年、AD患者の脳脊髄液(CSF)中において、脳内にタウ蓄積が広がる前に、特定のリン酸化タウ(pT181、pT205、pT217)量が選択的に増加し、引き続いてtotalタウ量も増加することもわかった。すなわち、AD病態進行におけるタウ蓄積病理の形成・拡大には、細胞外タウが関与していることが示唆される。しかし、細胞質タンパク質であるタウの分泌制御メカニズムの詳細は未だ明らかではない。そこで本研究では、C末端にVenusを付加した全長タウ(1N4RTAU-Venus)を恒常発現するマウス神経芽細胞種由来Neuro2a (N2a)細胞株を用い、AD発症過程において発現量が変動する因子群を候補としてタウ分泌制御因子のスクリーニングを行うこととした。その結果、特定のリン酸化タウの選択的な分泌亢進に関わる因子としてARF6を、totalタウ分泌亢進に関わる因子としてCD22を見出した。ARF6依存的に分泌されるリン酸化タウは、ADにおいてCSF中で増加するリン酸化タウと一致しており、ARF6の発現量の増加がCSFにおける変化やタウ蓄積病理の拡大を担う可能性が考えられる。またCD22依存的なtotalタウ分泌亢進機構には、リガンド結合ドメインを含むN末端領域が必要であった。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (3件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (3件) (うち国際学会 1件)

  • [雑誌論文] INPP5D modulates TREM2 loss-of-function phenotypes in a β-amyloidosis mouse model2023

    • 著者名/発表者名
      Iguchi Akihiro、Takatori Sho、Kimura Shingo、Muneto Hiroki、Wang Kai、Etani Hayato、Ito Genta、Sato Haruaki、Hori Yukiko、Sasaki Junko、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Ikezu Tsuneya、Takai Toshiyuki、Sasaki Takehiko、Tomita Taisuke
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 26 号: 4 ページ: 106375-106375

    • DOI

      10.1016/j.isci.2023.106375

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/07d5a661-9104-4b56-9bab-bd0576fdd792

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Soluble form of the APP fragment, sAPPβ, positively regulates tau secretion2023

    • 著者名/発表者名
      Sato Haruaki、Kasuga Kensaku、Isoo Noriko、Hayashi Toshihiro、Ikeuchi Takeshi、Hori Yukiko、Tomita Taisuke
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 193 ページ: 63

    • DOI

      10.1016/j.neures.2023.03.002

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] A red fluorescent genetically encoded biosensor for extracellular L-lactate2022

    • 著者名/発表者名
      Nasu Yusuke、Kamijo Yuki、Hashizume Rina、Sato Haruaki、Hori Yukiko、Tomita Taisuke、Drobizhev Mikhail、Campbell Robert E.
    • 雑誌名

      bioRxiv

      巻: -

    • DOI

      10.1101/2022.08.30.505811

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Screening for the regulators of tau secretion2024

    • 著者名/発表者名
      Haruaki Sato
    • 学会等名
      Society for Neuroscience Annual meeting
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Discovery of a novel APP-dependent tau secretion.2022

    • 著者名/発表者名
      Haruaki Sato, Kensaku Kasuga, Noriko Isoo, Toshihiro Hayashi, Yukiko Hori, Takeshi Ikeuchi, Taisuke Tomita.
    • 学会等名
      第20回 東京大学生命科学シンポジウム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] APP依存的な新規タウ分泌現象の発見2022

    • 著者名/発表者名
      佐藤玄謙, 春日健作, 磯尾紀子, 林俊宏, 堀由起子, 池内健, 富田泰輔
    • 学会等名
      第95回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

URL: 

公開日: 2022-04-28   更新日: 2024-12-25  

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