| 研究課題/領域番号 |
22KJ0984
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| 補助金の研究課題番号 |
22J15286 (2022)
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 基金 (2023)
補助金 (2022) |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分47060:医療薬学関連
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
森田 勝久 東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)
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| 研究期間 (年度) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2023年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2022年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | 肝機能障害 / 薬物誘導性肝機能障害 / Deconvolution / 免疫応答 / 層別化解析 / バイオインフォマティクス / レガシーリソースの利活用 / ケミカルバイオロジー |
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| 研究開始時の研究の概要 |
薬剤誘導性肝機能障害における各種免疫細胞の普遍性や、細胞種の寄与率は不明である。これは障害進行機序において化合物と肝臓における免疫応答の関係性について、情報が集約・整理されておらず、包括的解析が困難である点に起因する。本研究では薬物と免疫応答を結びついた情報を集約したデータベースの構築を二つの方策にて実施する。構築されたデータベースは投与化合物、個体、肝臓の状態、肝臓における免疫応答が同一検体内で結びついているため、包括的な比較解析が可能である。現在データベースの公開を進めると同時に、解析で得られた興味深い現象から新たな肝機能障害進展機構に関する知見を取得するため、研究を進めている
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| 研究実績の概要 |
薬剤誘導性肝機能障害は米国における急性肝不全の最大の原因である。免疫応答は進行機序において極めて重要である一方で、提唱される各種免疫細胞と進行機序との関係の普遍性や、複数存在する細胞種の寄与率は不明である。本研究では、薬剤誘導性肝機能障害の進行機序理解、予測精度の向上を志向し、薬物と免疫応答を結びつける情報を集約するデータベースの構築に取り組んだ。自らデータを適切かつ持続的に収集する方策、及び既存大規模データベース（DB）より免疫応答情報を抽出する方策、二つのアプローチで実施した。
方策1について、選定した肝機能障害を惹起する化合物について、肝機能障害マーカー、肝臓中免疫細胞種の分布変化、肝遺伝子発現を同一マウス個体にて取得し、DBを構築した。本DB解析により、galactosamine投与による肝臓への好酸球の集積、後述するDeconvolution法に用いる各細胞の遺伝子発現について、細胞の組み合わせの予測精度への重要性を見出した。取得データの公共DBでの公開の他、本成果は生物情報学専門誌、NAR Genomics and Bioinformatics誌に掲載された。
方策2について、Deconvolution法は細胞比率をオミクスデータより取得するインシリコ解析手法である。本研究によりラットにおける主要免疫細胞を対象としたDeconvolution法が確立した。ラット大規模毒性DB、Open TG-GATEsの解析により、肝毒性を引き起こす16化合物は免疫細胞の遊走パターンに基づいて4クラスターに層別化された。各クラスターは異なる生物学的変動に対応していた。取得データの公共DBでの公開の他、本成果は毒性学専門誌、Toxicological Sciences誌に掲載された。
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