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組織浸透性評価手法の確立による高機能かつ低副作用な二重特異性がん治療抗体の開発

研究課題

研究課題/領域番号 22KJ1241
補助金の研究課題番号 22J13463 (2022)
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分基金 (2023)
補助金 (2022)
応募区分国内
審査区分 小区分27040:バイオ機能応用およびバイオプロセス工学関連
研究機関東京農工大学

研究代表者

前島 敦  東京農工大学, 大学院工学府, 特別研究員(DC2)

研究期間 (年度) 2023-03-08 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2023年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2022年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワード組織浸透性 / 二重特異性抗体 / MMP認識配列 / 低分子量化 / プロドラッグ抗体 / マスキングペプチド / がん細胞傷害活性 / がん細胞 / T細胞
研究開始時の研究の概要

がん細胞と免疫細胞を標的とする二重特異性がん治療抗体は、強力ながん細胞傷害活性を示す。しかし、がん非特異的な免疫細胞の活性化による副作用が課題となっている。
本研究では、二重特異性がん治療抗体の免疫細胞結合ドメインにがん特異的なプロテアーゼの認識配列を介して結合阻害ペプチド、およびFc領域を融合した新奇二重特異性がん治療抗体の開発を目指している。これにより、正常組織周辺では体内半減期が長く、細胞傷害活性を示さない。一方で、がん組織周辺ではプロテアーゼの切断による低分子量化により組織浸透性が向上し、結合阻害ペプチドが外れることによりがん特異的な細胞傷害活性が回復することが期待される。

研究実績の概要

本研究は、がん細胞とT細胞に結合するFc融合二重特異性抗体で懸念される組織浸透性の低さの改善した、腫瘍特異的に組織浸透性が向上する二重特異性抗体の開発を目指した。がん細胞とT細胞を標的とする二重特異性抗体Ex3にがんで亢進するプロテアーゼであるMMPの認識配列を介してFc領域を融合した。これにより、がん近傍でMMPによる切断を受けることで、低分子量化による浸透性の向上が期待される。
まずin vitroでの組織浸透性の評価手法を確立した。がん細胞株、抗体濃度、抗体インキュベート時間を検討したところ、高分子量型と低分子量型の抗体の浸透性の違いを評価できる実験条件を特定した。よって、in vitroでの組織浸透性の評価手法を確立に成功した。続いて、ヒンジ領域にMMP認識配列を有するFc融合型Ex3を設計した。結合能およびがん細胞傷害活性を評価したところ、MMP認識配列の挿入がEx3の結合能およびがん細胞傷害活性に影響を与えないことが示された。また、設計したヒンジ領域にMMP認識配列を有するFc融合型Ex3はMMP認識配列を切断することにより低分子量化することが確認され、さらに浸透性を評価したところ低分子量化することにより、組織浸透性が向上することが確認できた。よって、本分子設計が腫瘍特異的な浸透性の向上を達成できることが示唆された。さらに本設計は、がんで亢進するMMPにより抗体が高機能化する設計であり、固形がんを標的とした抗体医薬においては、抗体の種類によらず汎用的に用いることができる技術である。
よって、本来の目的として掲げた、in vitro腫瘍モデルの作製、および抗体の組織浸透性の評価手法の確立を達成した。

報告書

(2件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (6件)

すべて 2023 2022

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (4件)

  • [雑誌論文] タンパク質工学を駆使した多重特異性抗体の開発2023

    • 著者名/発表者名
      前島 敦、浅野 竜太郎
    • 雑誌名

      生物工学会誌

      巻: 101 号: 6 ページ: 281-284

    • DOI

      10.34565/seibutsukogaku.101.6_281

    • ISSN
      0919-3758, 2435-8630
    • 年月日
      2023-06-25
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Incorporation of a repeated polypeptide sequence in therapeutic antibodies as a universal masking procedure: A case study of T cell-engaging bispecific antibodies2023

    • 著者名/発表者名
      Maejima Atsushi、Suzuki Saori、Makabe Koki、Kumagai Izumi、Asano Ryutaro
    • 雑誌名

      New Biotechnology

      巻: 77 ページ: 80-89

    • DOI

      10.1016/j.nbt.2023.07.004

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] がん特異的な腫瘍浸透性と細胞傷害活性の向上を目指したプロドラッグ抗体の設計2023

    • 著者名/発表者名
      前島敦,鈴木沙緒理,津村遼,安永正浩,熊谷泉,浅野竜太郎
    • 学会等名
      第2回日本抗体学会 学術大会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] PEG様アミノ酸ポリマーを利用した二重特異性がん治療抗体のプロドラッグ化2023

    • 著者名/発表者名
      前島敦,鈴木沙緒理,熊谷泉,浅野竜太郎
    • 学会等名
      第46回日本分子生物学会年会
    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
  • [学会発表] 結合阻害ペプチドを用いた二重特異性がん治療抗体のプロドラッグ化2022

    • 著者名/発表者名
      前島 敦, 鈴木 沙緒理, 池袋 一典, 浅野 竜太郎
    • 学会等名
      日本化学会 生体機能関連化学部会若手の会 第33回サマースクール
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 二重特異性がん治療抗体の副作用の低減を目指した結合阻害ペプチドの融合検討2022

    • 著者名/発表者名
      前島敦,鈴木沙緒理,熊谷泉,浅野竜太郎
    • 学会等名
      第1回日本抗体学会 設立記念 学術大会
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-28   更新日: 2024-12-25  

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