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ケトン体受容体を介した食・栄養環境認識機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22KJ1973
補助金の研究課題番号 22J22100 (2022)
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分基金 (2023)
補助金 (2022)
応募区分国内
審査区分 小区分38050:食品科学関連
研究機関京都大学

研究代表者

西田 朱里  京都大学, 生命科学研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2023-03-08 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
2,500千円 (直接経費: 2,500千円)
2024年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2023年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2022年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
キーワードGPR109A / ケトン体 / βヒドロキシ酪酸 / GPCR / 脂質代謝 / 低炭水化物高脂肪食(ケトン食)
研究開始時の研究の概要

低炭水化物食や医療現場で用いられるケトン食療法は、種々のエネルギー代謝疾患の改善に有効であることが報告されている。しかしながら生体側のケトン体認識機構及び、ケトン体によるエネルギー代謝調節の詳細な分子機序は明らかにされていない。そこで本研究ではケトン体受容体の生理的意義に着目し、ケトン体-GPCRsシグナルを介した新規エネルギー代謝調節機構を解明する。本研究にて得られた成果は、ケトン体受容体を標的とした代謝性疾患の治療薬の開発や、ケトン体を基軸とした食事療法へ向けた基礎的知見の獲得に資すると考えられる。

研究実績の概要

ケトン体は飢餓時にエネルギー源として働くだけでなく、シグナル伝達物質として、細胞膜上受容体(GPCRs)を介した代謝調節に寄与する。本研究では、ケトン体-GPCRsシグナルに着目し、ケトン体による代謝改善効果の分子機序を明らかにするため、遺伝子改変マウスを用いた検討を行った。
今年度はケトン体のうちβヒドロキシ酪酸をリガンドとするGPR109Aに着目し、受容体の発現解析とケトン食負荷試験を実施した。加えて今年度は、STZⅠ型糖尿病モデルを用いた検討を行い、GPR109Aが脂肪酸利用を制御することが示唆された。そこで受容体の即時的な応答を確認するために、βヒドロキシ酪酸の単回投与試験を行った。その結果、野生型マウスで確認された血中脂質量の変動が、Gpr109a遺伝子欠損マウスでは消失し、上記負荷試験の分子機序となる表現型が得られた。
これらの結果から、GPR109Aはケトジェニック環境下、脂肪酸利用を制御することでエネルギー代謝の恒常性維持に寄与することが示唆される。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度は研究計画に基づき、Gpr109a遺伝子欠損マウスおよび、Gpr109a/GPR41二重遺伝子欠損マウスへのケトン食負荷を行った。その結果、二重遺伝子欠損マウスで確認された脂質代謝異常が、GPR109Aに寄与する可能性が示唆されたため、GPR109Aについての詳細な検討を行う方針とした。具体的にはSTZⅠ型糖尿病モデルやβヒドロキシ酪酸の単回投与を行い、現在までにGPR109Aが脂肪酸利用を制御する可能性を見出している。当該年度において遺伝子欠損マウスを用いた生体機能解析が進み、論文に纏める方針も立てられたことから、本年度の研究はおおむね順調に進行していると考える。

今後の研究の推進方策

現在までに、食事誘導性ケトジェニック環境および糖尿病モデルにおいて、ケトン体がGPR109Aを介して脂肪酸利用を制御する可能性が示唆されている。そこで次年度は、新たな食事誘導性ケトジェニック環境として、ケトン体を効率的に産生する中鎖脂肪酸食を負荷し、GPR109Aの表現型について検証を行う。またSTZⅠ型糖尿病モデルでの詳細な検討として、代謝ケージを用いた呼吸商の測定を行い、糖尿病発症時のエネルギー利用と受容体の関係について解明していく。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実績報告書
  • 研究成果

    (14件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 6件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (4件) 図書 (4件)

  • [雑誌論文] Fructooligosaccharides Intake during Pregnancy Improves Metabolic Phenotype of Offspring in High Fat Diet-Induced Obese Mice2024

    • 著者名/発表者名
      Junki Miyamoto, Yuna Ando, Akari Nishida, Mayu Yamano, Shunsuke Suzuki, Hiromi Takada, and Ikuo Kimura
    • 雑誌名

      Molecular Nutrition

      巻: - 号: 9

    • DOI

      10.1002/mnfr.202300758

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Intestinal GPR119 activation by microbiota-derived metabolites impacts feeding behavior and energy metabolism2023

    • 著者名/発表者名
      Igarashi Miki、Hayakawa Tetsuhiko、Tanabe Haruka、Watanabe Keita、Nishida Akari、Kimura Ikuo
    • 雑誌名

      Molecular Metabolism

      巻: 67 ページ: 101649-101649

    • DOI

      10.1016/j.molmet.2022.101649

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Medium-chain fatty acids suppress lipotoxicity-induced hepatic fibrosis via the immunomodulating receptor GPR842023

    • 著者名/発表者名
      Ohue-Kitano Ryuji、Nonaka Hazuki、Nishida Akari、Masujima Yuki、Takahashi Daisuke、Ikeda Takako、Uwamizu Akiharu、Tanaka Miyako、Kohjima Motoyuki、Igarashi Miki、Katoh Hironori、Tanaka Tomohiro、Inoue Asuka、Suganami Takayoshi、Hase Koji、Ogawa Yoshihiro、Aoki Junken、Kimura Ikuo
    • 雑誌名

      JCI Insight

      巻: 8 号: 2 ページ: 165469-165469

    • DOI

      10.1172/jci.insight.165469

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Host metabolic benefits of prebiotic exopolysaccharides produced by Leuconostoc mesenteroides2023

    • 著者名/発表者名
      Miyamoto Junki、Shimizu Hidenori、Hisa Keiko、Matsuzaki Chiaki、Inuki Shinsuke、Ando Yuna、Nishida Akari、Izumi Ayano、Yamano Mayu、Ushiroda Chihiro、Irie Junichiro、Katayama Takane、Ohno Hiroaki、Itoh Hiroshi、Yamamoto Kenji、Kimura Ikuo
    • 雑誌名

      Gut Microbes

      巻: 15 号: 1 ページ: 2161271-2161271

    • DOI

      10.1080/19490976.2022.2161271

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Involvement of Gut Microbial Metabolites Derived from Diet on Host Energy Homeostasis2022

    • 著者名/発表者名
      Nishida Akari、Ando Yuna、Kimura Ikuo、Miyamoto Junki
    • 雑誌名

      International Journal of Molecular Sciences

      巻: 23 号: 10 ページ: 5562-5562

    • DOI

      10.3390/ijms23105562

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Short-chain fatty acid receptors and gut microbiota as therapeutic targets in metabolic, immune, and neurological diseases2022

    • 著者名/発表者名
      Ikeda Takako、Nishida Akari、Yamano Mayu、Kimura Ikuo
    • 雑誌名

      Pharmacology & Therapeutics

      巻: 239 ページ: 108273-108273

    • DOI

      10.1016/j.pharmthera.2022.108273

    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 中鎖脂肪酸受容体を介した食欲抑制機構の検討2023

    • 著者名/発表者名
      西田 朱里、北野(大植) 隆司、池田 貴子、木村 郁夫
    • 学会等名
      第41回内分泌代謝学サマーセミナー
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Gut microbial short-chain fatty acids-mediated olfactory receptor 78 stimulation promotes anorexigenic gut hormone peptide YY secretion in mice.2022

    • 著者名/発表者名
      Nishida Akari, Miyamoto Junki, Shimizu Hidenori, Kimura Ikuo
    • 学会等名
      22nd IUNS-ICN International Congress of Nutrition in Tokyo
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] ケトジェニック環境下におけるGPR109Aの機能解析2022

    • 著者名/発表者名
      西田朱里、池田貴子、北野(大植)隆司、木村郁夫
    • 学会等名
      第40回内分泌代謝学サマーセミナー
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [学会発表] 新規短鎖脂肪酸受容体Olfr78を介した代謝調節機構の解明2022

    • 著者名/発表者名
      西田朱里、宮本潤基、井貫晋輔、清水秀憲、大野浩、木村郁夫
    • 学会等名
      第21回ファーマ・バイオフォーラム
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [図書] 臨床化学2023

    • 著者名/発表者名
      池田 貴子、西田 朱里、山野 真由、木村 郁夫
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      日本臨床化学会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [図書] バイオサイエンスとインダストリー(B&I)2023

    • 著者名/発表者名
      北野(大植) 隆司、西田 朱里、西川 翔太、木村 郁夫
    • 総ページ数
      7
    • 出版者
      バイオインダストリー協会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [図書] 実験医学(増刊号)2022

    • 著者名/発表者名
      池田貴子、西田朱里、山野真由、木村郁夫
    • 総ページ数
      236
    • 出版者
      羊土社
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書
  • [図書] The Lipid2022

    • 著者名/発表者名
      西田朱里、泉綾乃、池田貴子、木村郁夫
    • 総ページ数
      98
    • 出版者
      メディカルレビュー社
    • 関連する報告書
      2022 実績報告書

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公開日: 2022-04-28   更新日: 2024-12-25  

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