| 研究課題/領域番号 |
22KJ2071
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| 補助金の研究課題番号 |
21J20907 (2021-2022)
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 基金 (2023)
補助金 (2021-2022) |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分53050:皮膚科学関連
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
久米 美輝 大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)
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| 研究期間 (年度) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
2023年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2022年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
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| キーワード | Semaphorin 4A / 乾癬 / ケラチノサイト / mTORシグナル / 皮膚レジデントメモリーT細胞 / 尋常性乾癬 / セマフォリン4A / SEMA4A |
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| 研究開始時の研究の概要 |
申請者は、免疫セマフォリンの1つ、SEMA4Aの皮膚における役割を検討している。SEMA4Aを欠損したマウス(SEMA4A欠損マウス)は野生型マウスと比較して、表皮肥厚がみられること、表皮内・真皮内浸潤T細胞、レジデントメモリーT細胞、IL17A産生T細胞数が多いことを確認した。
また、ヒト乾癬病変部・非病変部の表皮でも健常人と比較してSEMA4Aの発現が低下していることが判明し、乾癬の病態にSEMA4Aが関わっていると予測している。
SEMA4A欠損マウスにおける変化と乾癬における変化の共通点から、SEMA4A欠損マウスを用いてSEMA4Aの役割を解明することで、乾癬の病態解明を行う。
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| 研究実績の概要 |
乾癬において、17型ヘルパーT細胞をはじめとする免疫細胞と皮膚構成細胞が複雑に皮膚病態に関与する。免疫SemaphorinであるSemaphorin 4A（Sema4A）は1型・17型ヘルパーT細胞の分化と活性化に関わる他、末梢臓器の恒常性維持にも重要であることが知られている。しかし、Sema4Aの皮膚での発現と機能は明らかではなかった。本研究では、乾癬病態におけるSema4Aの役割を、乾癬症例・健常人の皮膚組織とマウスモデルを用いて検証した。
Sema4Aは真皮より表皮で強く発現し、乾癬病変部および非病変部のケラチノサイトで健常皮膚と比較しSema4Aの発現が低下していた。イミキモド誘発マウス乾癬様皮膚炎モデルでは、野生型マウス(WT)に比べSema4A 欠損マウス(KO)で耳介腫脹が増強した。無刺激状態において、KOの皮膚は外見上の変化はないものの、WTと比較しT細胞・resident memory T細胞の浸潤数増加、CCL20・IL-17Aの発現亢進、表皮肥厚、サイトケラチンの発現上昇といった乾癬非病変部の特徴を示した。骨髄細胞移植キメラマウスを用いた実験から、ケラチノサイトにおけるSema4A発現が乾癬様皮膚炎に対し抑制的に働くと考えられた。また、Sema4AはケラチノサイトのmTORシグナルを抑制することで、ケラチノサイトの分化、増殖を正常に保つ役割があることを解明した。以上より、Sema4A発現低下に伴うシグナルが乾癬病態形成に作用し、Sema4Aが乾癬治療および再発予防の標的になりうると考えられた。
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