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アルファーシヌクレインの伝播を介したパーキンソン病病態の解明

研究課題

研究課題/領域番号 22KJ2095
補助金の研究課題番号 21J23483 (2021-2022)
研究種目

特別研究員奨励費

配分区分基金 (2023)
補助金 (2021-2022)
応募区分国内
審査区分 小区分59010:リハビリテーション科学関連
研究機関大阪大学

研究代表者

洪 斌  大阪大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)

研究期間 (年度) 2023-03-08 – 2024-03-31
研究課題ステータス 完了 (2023年度)
配分額 *注記
2,200千円 (直接経費: 2,200千円)
2023年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2022年度: 700千円 (直接経費: 700千円)
2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
キーワードα-synuclein / Glial senescence / autophagy dysfunction / clearance / alpha-synuclein / pre-formed fibril / parkinson’s disease / senescence / autophagy / 老化 / グリア / a-synuclein / パーキンソン病
研究開始時の研究の概要

老化グリアにおける異常蛋白質クリアランス能の低下に着目し、加齢と共にパーキンソン病を発症し易くなるメカニズムを検討し、新規治療のための基盤を構築する。
この目的を達成するために、研究方法はin vivoとin vitroでの実験を設ける。in vivoでは高齢マウスはパーキンソン病に関わる異常蛋白質をクリアする能力が低下していた事を明らかにした上、加齢と共に脳内に増えていく老化したグリアがin vitroで再現され、老化したグリアにおける異常蛋白質クリアする能力に関わるautophagy能が低下している事が分かった。
その結果は高齢者のパーキンソン病の新たな診療ターゲットにより近づいていく。

研究実績の概要

現在、パーキンソン病(PD)の発症率は年齢とともに増加します。老化した細胞においては不要なタンパク質の分解系の機能低下が示唆されていますが、病理的なα-synucleinの分解系とその伝播の関係についての研究はまだ進んでいません。本研究では、新たに老齢マウスを用いてPDモデルを作成し、病理的なα-synucleinの伝播能を検討する。α-synuclein fibrilを線条体に注入し,老齢マウスより、若齢マウスではα-synucleinが非常に早期に消失していたことがわかりました。加齢とPD病態の関連性を検討するために、老化グリアにおける異常凝集タンパク質のクリアランス能の低下にも着目することで、老化したグリア細胞ではα-synucleinのクリアランスが低下していることが示唆されました。
本研究で使用している培養細胞モデルにおいて、オートファジー経路の阻害剤を追加すると、初代グリアおよび老化グリアの両方でα-synucleinのクリアランスが著しく低下したことが確認されました。具体的には、In vivo および In vitro のグリア細胞を用いた実験において、主にα-synuclein fibrilのクリアランスを担っているのがオートファジー経路であると明らかにしました。さらに、in vitro 実験において老化したグリア細胞では、オートファジー経路が阻害され、オートファージックフラックスが低下していることも明らかにしました。これらの結論をまとめ、最終年度の報告書の作成および発表を行う予定です。

報告書

(3件)
  • 2023 実績報告書
  • 2022 実績報告書
  • 2021 実績報告書
  • 研究成果

    (1件)

すべて 2024

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件、 オープンアクセス 1件)

  • [雑誌論文] Glial senescence enhances α-synuclein pathology owing to its insufficient clearance caused by autophagy dysfunction2024

    • 著者名/発表者名
      Hong Bin、Ohtake Yosuke、Itokazu Takahide、Yamashita Toshihide
    • 雑誌名

      Cell Death Discovery

      巻: 10 号: 1 ページ: 1-12

    • DOI

      10.1038/s41420-024-01816-8

    • 関連する報告書
      2023 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス

URL: 

公開日: 2021-05-27   更新日: 2024-12-25  

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