研究課題
特別研究員奨励費
慢性腎臓病（CKD）は我が国における新たな国民病と言われており、その発症予防戦略の開発が求められている。CKDの進行には腎線維化が関与することが知られているが、申請者はこれまでに、筋線維芽細胞に発現する転写因子OASISが、腎線維化を促進する新規腎線維化関連因子であることを見出している。本研究では、腎線維化の抑制によるCKD発症予防法の開発を目的とし、腎障害におけるOASISの役割のさらなる詳細な解析と、OASISを標的とした治療薬の創製に取り組む。
慢性腎臓病発症予防法の開発を目的とし、腎線維化関連因子である転写因子OASISの腎疾患における役割解明と、OASISを標的とした治療薬の創製に取り組んでいる。令和5年度は、前年度から引き続き腎障害早期におけるOASISの役割解明に取り組んだ。野生型マウスに糖尿病を誘発するStreptozocin (STZ)を投与し、障害早期から慢性期に至るまでの各タイムポイントでOASISの発現及び組織内局在を評価した。免疫染色の結果、障害早期にあたるSTZ投与2週後の腎臓で、一過性にOASIS発現筋線維芽細胞が増加することを見出した。そこで腎線維芽細胞株NRK49F細胞に高グルコース処置を行ったが、筋線維芽細胞への分化及びOASISの発現は誘導されなかった。この結果から、障害早期にみられるOASIS発現筋線維芽細胞の増加は、細胞周囲のグルコース濃度の上昇のみによるものではないことが示唆された。STZ投与2週目では、腎組織におけるTgf-b1の遺伝子発現にも増加傾向がみられており、これらのサイトカインや何らかの分泌因子によりOASIS発現筋線維芽細胞の増殖が誘導されている可能性が考えられる。さらに、OASISを標的とする治療薬の開発にあたり、OASISが標的となりうる腎線維化以外の病態の探索を行った。CKD患者ではしばしば高リン血症が問題となる。そこで、NRK49F細胞にリンを処置したが、OASISの発現に変化は見られなかった。一方で、ある腎構成細胞においては、高リン負荷によりOASISの発現が上昇することを見出した。当該細胞においてリンは機能障害をもたらすことが知られており、OASISが高リン血症に伴う腎障害に関与している可能性が考えられる。
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