ライブイメージングとメタボロミクス解析の統合による腸腫瘍形成機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22KJ2230
• 補助金の研究課題番号: 19J00973 (2019-2022)
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 基金 (2023); 補助金 (2019-2022)
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 京都大学 (2023); 神戸大学 (2019-2022)
• 研究代表者: 牟田 優 京都大学, 医学研究科, 助教
• 研究期間 (年度): 2023-03-08 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2023年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 鋸歯状病変 / コレステロール代謝 / ライブイメージング / 活性動態

研究開始時の研究の概要

本研究はさまざまな実験系を活用することで大腸癌での代謝経路の変化を解析することで、代謝経路の変化が大腸癌の発癌や進展に与える影響を明らかにし、治療標的としての有用性を検証する。

研究実績の概要

本年度では大腸癌の新規治療標的を探索するという目的に基づき、鋸歯状病変の発生に重要な役割を果たしているAtypical PKCの解析をさらに進めた。atypical PKCを欠損した腸上皮においてコレステロール生合成が亢進しているという前年度までの研究成果から、特にコレステロール生合成経路とAtypical PKCとの分子生物学的関係を検討した。まず、コレステロール生合成におけるmaster regulatorであるSREBP2に注目した。SREBP2は通常はERに存在しているが、細胞内のコレステロール濃度低下を感知するとGolgi体にSCAPとともに移動する。Goligiにおいてproteolytic cleavaegeによって切断され活性体となり細胞核に移行して転写因子として機能する。機能解析により、aPKCはSREBP2がGolgi体に移動する際にシャペロンとして機能するSCAPをリン酸化することが明らかとなった。さらに、リン酸化されたSCAPはユビキチンプロテアソームシステムにより分解されることを新たに見出した。以上のことから、atypical PKCの欠損はSCAPの安定化を通じてSREBP2を活性化し生合成経路に必要な分子の転写を促進することで、コレステロール生合成の更新に寄与することが明らかとなった。また、HMG-coAを阻害するスタチンやSREBP2の活性を阻害するディピリダモールの投与がAtypical PKCを欠損した大腸癌細胞の増殖を選択的に抑制したことから、鋸歯状病変におけるコレステロール生合成阻害の新規治療標的としての有用性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced SREBP2-driven cholesterol biosynthesis by PKCλ/ι deficiency in intestinal epithelial cells promotes aggressive serrated tumorigenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Muta Yu、Linares Juan F.、Martinez-Ordonez Anxo、Duran Angeles、Cid-Diaz Tania、Kinoshita Hiroto、Zhang Xiao、Han Qixiu、Nakanishi Yuki、Nakanishi Naoko、Cordes Thekla、Arora Gurpreet K.、Ruiz-Martinez Marc、Reina-Campos Miguel、Kasashima Hiroaki、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-023-43690-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Omatsu Mayuki、Nakanishi Yuki、Kasashima Hiroaki、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 5534-5534
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41095-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pancreatic RECK inactivation promotes cancer formation, epithelial-mesenchymal transition, and metastasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Fukuda A, Yamakawa G, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Nagao M, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Masui T, Hatano E, Matsuzaki T, Noda M, Seno H.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 133 号: 18
  • DOI: 10.1172/jci161847
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Simultaneous activation of Kras?Akt and Notch pathways induces extrahepatic biliary cancer via the <scp>mTORC1</scp> pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Namikawa Mio、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Sono Makoto、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Yoshikawa Takaaki、Ogawa Satoshi、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Tsuruyama Tatsuaki、Taura Kojiro、Hatano Etsuro、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 260 号: 4 ページ: 478-492
  • DOI: 10.1002/path.6139
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brg1 controls stemness and metastasis of pancreatic cancer through regulating hypoxia pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Araki Osamu、Tsuda Motoyuki、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Fukunaga Yuichi、Masuda Tomonori、Yoshikawa Takaaki、Nagao Munemasa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Muta Yu、Hiramatsu Yukiko、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Koyasu Sho、et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 42 号: 26 ページ: 2139-2152
  • DOI: 10.1038/s41388-023-02716-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hyaluronan driven by epithelial aPKC deficiency remodels the microenvironment and creates a vulnerability in mesenchymal colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Martinez-Ordonez A, Duran A, Ruiz-Martinez M, Cid-Diaz T, Zhang X, Han Q, Kinoshita H, Muta Y, Linares JF, Kasashima H, Nakanishi Y, Omar M, Nishimura S, Avila L, Yashiro M, Maeda K, Pannellini T, Pigazzi A, Inghirami G, Marchionni L, Sigal D, Diaz-Meco MT, Moscat J.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 41 号: 2 ページ: 252-271
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.11.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mouse model of colorectal cancer: Orthotopic co-implantation of tumor and stroma cells in cecum and rectum (2021)
  • 著者名/発表者名: Kasashima Hiroaki、Duran Angeles、Cid-Diaz Tania、Muta Yu、Kinoshita Hiroto、Batlle Eduard、Diaz-Meco Maria T.、Moscat Jorge
  • 雑誌名: STAR Protocols 巻: 2 号: 1 ページ: 100297-100297
  • DOI: 10.1016/j.xpro.2021.100297
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Divergent Dynamics and Functions of ERK MAP Kinase Signaling in Development, Homeostasis and Cancer: Lessons from Fluorescent Bioimaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Yu Muta, Michiyuki Matsuda, Masamichi Imajo*
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 4 ページ: 513-513
  • DOI: 10.3390/cancers11040513
  • NAID: 120006879513
  • 査読あり / オープンアクセス