膵癌進展におけるヒストン修飾蛋白SETDB1の機能的役割の解明

• 研究課題/領域番号: 22KJ2232
• 補助金の研究課題番号: 21J01035 (2021-2022)
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 基金 (2023); 補助金 (2021-2022)
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 小川 智 神戸大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2023-03-08 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2023年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 膵癌 / ヒストン修飾因子

研究開始時の研究の概要

ヒストン修飾因子であるSETDB1が膵癌の維持・進行において果たす機能的役割を明らかにするため、膵発癌後の任意の時期にSETDB1を生体内でノックアウトすることのできる「Dual-recombinaseシステムによる膵癌モデルマウス」や「ヒト膵癌3次元培養システムで樹立した患者由来のヒト膵癌オルガノイド」を用いてSETDB1がヒト膵癌の治療標的となりえるか検証する。

研究実績の概要

本研究はヒストン修飾因子であるSETDB1が膵癌の維持・進行において果たす機能的役割を明らかにするため、Dual-recombinaseシステムによる膵癌モデルマウスと患者の膵癌組織から樹立した膵癌オルガノイドを用いてSETDB1がヒト膵癌の治療標的となりえるか検証している。
まず、Flp/frtシステムで膵癌を形成し、タモキシフェン投与によりCre/loxpシステムでSetdb1をノックアウトできるPdx1-Flp; FSF-KrasG12D; Trp53 frt/+; FSF-Rosa26CreERT2; Setdb1flox/floxマウスから膵癌細胞株、オルガノイドを作成した。樹立した細胞株を用いて皮下移植モデルマウスを作成後にタモキシフェンを投与して腫瘍の大きさを評価したが、腫瘍抑制効果は乏しかった。腫瘍においてp53発現低下を認めたため、Setdb1ノックアウトによるアポトーシス、腫瘍抑制効果が乏しかった可能性が考えられた。今後はマウス腫瘍細胞でSetdb1をノックアウトした際の腫瘍周囲環境、特に免疫細胞に与える影響の評価を検討している。
また、膵癌モデルマウスでの検討がヒト膵癌においても同様の結果を示すか検証するために、ヒト膵がん患者の膵がん組織から樹立した複数の膵がんオルガノイドを使用して、Crisper/Cas9によるSETDB1ノックアウト用のレンチウィルスとSetdb1阻害剤でSetdb1のノックアウトまたは阻害した際の表現型を評価した。膵癌においてはp53の欠損、変異頻度が高いことから樹立したオルガノイドの遺伝子シークエンス解析を今後行い、Setdb1阻害の効果とp53遺伝子変異の有無の相関関係について検討を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Brg1 controls stemness and metastasis of pancreatic cancer through regulating hypoxia pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Araki Osamu、Tsuda Motoyuki、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Fukunaga Yuichi、Masuda Tomonori、Yoshikawa Takaaki、Nagao Munemasa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Muta Yu、Hiramatsu Yukiko、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Koyasu Sho、et al.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 42 号: 26 ページ: 2139-2152
  • DOI: 10.1038/s41388-023-02716-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Simultaneous activation of Kras?Akt and Notch pathways induces extrahepatic biliary cancer via the <scp>mTORC1</scp> pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Namikawa Mio、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Sono Makoto、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Yoshikawa Takaaki、Ogawa Satoshi、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Tsuruyama Tatsuaki、Taura Kojiro、Hatano Etsuro、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 260 号: 4 ページ: 478-492
  • DOI: 10.1002/path.6139
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual Inhibition of KRASG12D and Pan-ERBB Is Synergistic in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. (2023)
  • 著者名/発表者名: Gulay KCM, Zhang X, Pantazopoulou V, Patel J, Esparza E, Pran Babu DS, Ogawa S, Weitz J, Ng I, Mose ES, Pu M, Engle DD, Lowy AM, Tiriac H.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 83 号: 18 ページ: 3001-3012
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-23-1313
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pancreatic RECK inactivation promotes cancer formation, epithelial-mesenchymal transition, and metastasis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Masuda T, Fukuda A, Yamakawa G, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Nagao M, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Masui T, Hatano E, Matsuzaki T, Noda M, Seno H.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 133 号: 18
  • DOI: 10.1172/jci161847
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] THBS1-producing tumor-infiltrating monocyte-like cells contribute to immunosuppression and metastasis in colorectal cancer (2023)
  • 著者名/発表者名: Omatsu Mayuki、Nakanishi Yuki、Kasashima Hiroaki、et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 14 号: 1 ページ: 5534-5534
  • DOI: 10.1038/s41467-023-41095-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] <scp>JNK</scp> pathway plays a critical role for expansion of human colorectal cancer in the context of <scp>BRG1</scp> suppression (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Takaaki、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Fukunaga Yuichi、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Kawada Kenji、Takaishi Shigeo、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 113 号: 10 ページ: 3417-3427
  • DOI: 10.1111/cas.15520
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Arid1a and Pten in Pancreatic Ductal Cells Induces Intraductal Tubulopapillary Neoplasm via the YAP/TAZ Pathway. (2022)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga Y, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Masuda T, Araki O, Nagao M, Yoshikawa T, Ogawa S, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Ferrer J, Tsuruyama T, Masui T, Hatano E, Seno H.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 163 号: 2 ページ: 466-480
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.04.020
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Concurrent activation of Kras and canonical Wnt signaling induces premalignant lesions that progress to extrahepatic biliary cancer in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagao M, Fukuda A, Omatsu M, Namikawa M, Sono M, Fukunaga Y, Masuda T, Araki O, Yoshikawa T, Ogawa S, Masuo K, Goto N, Hiramatsu Y, Muta Y, Tsuda M, Maruno T, Nakanishi Y, Taketo MM, Ferrer J, Tsuruyama T, Nakanuma Y, Taura K, Uemoto S, Seno H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: - 号: 9 ページ: 1803-1817
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-2176
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brg1 is required to maintain colorectal cancer stem cells (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa Takaaki、Fukuda Akihisa、Omatsu Mayuki、Namikawa Mio、Sono Makoto、Fukunaga Yuichi、Masuda Tomonori、Araki Osamu、Nagao Munemasa、Ogawa Satoshi、Masuo Kenji、Goto Norihiro、Hiramatsu Yukiko、Muta Yu、Tsuda Motoyuki、Maruno Takahisa、Nakanishi Yuki、Kawada Kenji、Takaishi Shigeo、Seno Hiroshi
  • 雑誌名: The Journal of Pathology 巻: 255 号: 3 ページ: 257-269
  • DOI: 10.1002/path.5759
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] SETDB1はp53発現制御を介してアポトーシスを抑制することにより膵癌の形成に必須である (2021)
  • 著者名/発表者名: 小川 智, 福田 晃久, 妹尾 浩
  • 学会等名: JDDW 2021
• [学会発表] Setdb1 is required for formation of pancreatic ductal adenocarcinoma by inhibiting p53-mediated apoptosis (2021)
  • 著者名/発表者名: 小川 智, 福田 晃久, 薗 誠, 荒木 理, 長尾 宗政, 平松 由紀子, 丸野 貴久, 中西 祐貴, 妹尾 浩
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
  • 招待講演