| 研究課題/領域番号 |
22KJ2355
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| 補助金の研究課題番号 |
22J14879 (2022)
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 基金 (2023)
補助金 (2022) |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分59040:栄養学および健康科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 (2023)
徳島大学 (2022) |
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研究代表者 |
立花 洸季 九州大学, 薬学研究院, 特別研究員(PD)
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| 研究期間 (年度) |
2023-03-08 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
1,700千円 (直接経費: 1,700千円)
2023年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
2022年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
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| キーワード | 高密度リポタンパク質 / ApoA-I binding protein / アテローム性動脈硬化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
高密度リポタンパク質 (HDL)は動脈硬化巣からのコレステロール引き抜き作用を有することから“善玉”と呼ばれており、動脈硬化症の治療標的とされてきた。しかし、HDL量の増加を志向した薬剤の臨床試験は、その多くが失敗に終わっている。これは血中HDLの「量」のみに焦点を当てたことが原因であり、HDLの「質」、つまりコレステロール引き抜き能を考慮しなかったことが原因である。本研究の目的は、HDLの「質」への影響がほとんど未開拓である、多様なHDL積載タンパク質のうち、どのタンパク質がHDL活性へ寄与するのかを解明することで、アテローム性動脈硬化症の新規治療標的を開拓することである。
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| 研究実績の概要 |
高密度リポタンパク質（HDL）による脂質引き抜き反応は、末梢組織のコレステロールを除去する主要な経路であり、アテローム性動脈硬化症への治療応用が期待されている。しかし、HDLの「質」であるコレステロール引き抜き活性を制御する因子が明らかとなっていないことが、HDLの治療応用への課題となっている。本研究では、HDLの「質」への影響がほとんど未開拓である、多様なHDL積載タンパク質のうち、どのタンパク質がHDL活性へ寄与するのかを解明する。
高密度リポタンパク質（HDL）によるマクロファージからのコレステロール引き抜きを測定する実験系を構築した。更に、HDLに結合するタンパク質 (ApoA-I binding protein：AIBP)がHDLの活性を向上させることを大腸菌を用いたリコンビナントタンパク質を用いて確認した。AIBPがHDLと結合し、活性を向上させるためには細胞外へ分泌される必要がある。そこでAIBP生理機能のさらなる解明のため、AIBP血中量の評価を行った。ヒト血清を用いたEnzyme-linked immune-sorbent assay (ELISA)により、低濃度ながらAIBPがヒト血清中に存在することを明らかとした。また、マウス組織および培養細胞を用いた実験からAIBPの分泌源と思われる臓器を明らかにした。そこで、培養細胞を用いた実験系を用いてAIBPの分泌量が変化する因子を探索したところ、とある生理活性物質の添加が細胞外AIBP量を増加させることが明らかとなった。ヒト血清において、この生理活性物質の血中量とAIBPの血中濃度を比較したところ優位な正の相関を示した。以上よりHDLの活性に寄与するタンパク質であるAIBPの生理的な制御機構を明らかにした。今後、この生理活性物質およびAIBPがアテローム性動脈硬化の進展へどのように寄与するかについて評価を進める。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
HDLに結合するタンパク質 (ApoA-I binding protein：AIBP)がHDLの活性を向上させることを明らかにした点で進捗があった。更にELISA法を用いたAIBP血中濃度の測定に成功し、ヒトおよびマウスの血清AIBPを評価することが可能となった。AIBP血中濃度の結果から生理活性物質との相関が観察されたため、生理活性物質の機能を踏まえた研究を展開していく。また、アテローム性動脈硬化や肥満等を含めた病態時の血清サンプルを準備中であり、血清AIBPを測定することで病態進行との関連を明らかにする。以上よりおおむね順調に進展していると評価した。
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| 今後の研究の推進方策 |
発見した生理活性物質およびAIBPがアテローム性動脈硬化の進展へどのように寄与するかについて評価を進める。また、アテローム性動脈硬化と同様に脂質蓄積との関連が深いNASH (非アルコール性脂肪肝炎)病態におけるAIBP量の変化を評価する。また、AIBPの部分的なアミノ酸変異体を作成し、それぞれの活性および細胞内、体内の動態を評価することでAIBPの作用機序の解明を進める。
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