| 研究課題/領域番号 |
22KJ2516
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| 補助金の研究課題番号 |
22J00687 (2022)
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 基金 (2023)
補助金 (2022) |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
松尾 和哉 熊本大学, 発生医学研究所, 特別研究員(PD)
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| 研究期間 (年度) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | αシヌクレイン / ミエリン / RNA高次構造 / 液ー液相分離 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
多系統萎縮症はパーキンソン病と同様にαシヌクレインが異常凝集する神経変性疾患であるが、神経細胞に加えてオリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集および脱髄が見られる。オリゴデンドロサイトは神経軸索に対し分子クラウディングな多層構造「ミエリン」を形成する。これまで研究代表者は、RNA高次構造の一つであるRNAグアニン四重鎖が分子クラウディング環境においてαシヌクレインと共凝集することを見出している。本研究では、新規MSA病態メカニズムとして「ミエリンを介したαシヌクレイン/ RNAグアニン四重鎖の共凝集および神経細胞‐オリゴデンドロサイト間伝播」の提唱と創薬を目指す。
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| 研究実績の概要 |
本年度は、1) ミエリンを構成するタンパク質のひとつが、分子クラウディング環境において単独で容易に液滴を形成することを明らかにした。また、同環境において RNA グアニン四重鎖を起点とし、液―固相転移を介してミエリン構成タンパク質とプリオン性タンパク質が共凝集することを明らかにした。2) 分子クラウディング環境における RNA グアニン四重鎖、ミエリン構成タンパク質、α シヌクレインの液―固相転移およびそれにともなう機能障害を in cellulo で解析するため、ミエリン形成を誘導する細胞培養系の構築を神経細胞およびオリゴデンドロサイトの初代培養により行ったが、無髄神経の割合が高く、機能解析には至らなかった。培養条件の検討による改善が必要である。3) これまで主流であった病原性 α シヌクレインを外来性に感染させるモデルとは異なり、RNA グアニン四重鎖を起点として内在性の α シヌクレインを凝集させる新たな in vivo モデルを構築した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
神経細胞とオリゴデンドロサイトの共培養によるミエリンの機能評価系は培養条件の改善が必要であるが、その他のin vitro実験、in vivo実験に関しては核となる研究成果が得られたため、順調に進展している。
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| 今後の研究の推進方策 |
これまでオリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集メカニズムは不明であったが、本研究により新規の伝播・凝集経路の可能性が示唆された。今後はこれらの試験管内の現象、モデル動物を介した多系統萎縮症の細胞内メカニズムの解明を行う。
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