| 研究課題/領域番号 |
22KJ2516
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| 補助金の研究課題番号 |
22J00687 (2022)
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 基金 (2023)
補助金 (2022) |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分47040:薬理学関連
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
松尾 和哉 熊本大学, 発生医学研究所, 特別研究員(PD)
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| 研究期間 (年度) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | αシヌクレイン / RNA高次構造 / オリゴデンドロサイト / ミエリン / 液ー液相分離 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
多系統萎縮症はパーキンソン病と同様にαシヌクレインが異常凝集する神経変性疾患であるが、神経細胞に加えてオリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集および脱髄が見られる。オリゴデンドロサイトは神経軸索に対し分子クラウディングな多層構造「ミエリン」を形成する。これまで研究代表者は、RNA高次構造の一つであるRNAグアニン四重鎖が分子クラウディング環境においてαシヌクレインと共凝集することを見出している。本研究では、新規MSA病態メカニズムとして「ミエリンを介したαシヌクレイン/ RNAグアニン四重鎖の共凝集および神経細胞‐オリゴデンドロサイト間伝播」の提唱と創薬を目指す。
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| 研究実績の概要 |
パーキンソン病や多系統萎縮症はαシヌクレインが異常凝集する神経変性疾患であり、神経細胞やオリゴデンドロサイトにおけるαシヌクレインの凝集が見られる。これまで研究代表者は、RNA高次構造の一つであるRNAグアニン四重鎖が分子クラウディング環境においてαシヌクレインと共凝集することを見出している。本研究では、αシヌクレイン/ RNAグアニン四重鎖の共凝集および細胞間伝播の提唱と創薬を目指す。
本年度は、1)昨年度より試みていた機能性のマウス由来オリゴデンドロサイトの初代培養法の習得を継続し、機能解析までは至らなかったが高純度なオリゴデンドロサイトの培養に成功した。2) 昨年度構築したαシヌクレイン凝集に関する新たなin vivoモデルを行動学的、組織化学的に解析し、外来性にαシヌクレインを感染させることなくパーキンソン症状と神経変性をきたすことを明らかにした。本モデルにおいてαシヌクレイン凝集の起点となるRNA高次構造がグアニン四重鎖であること、従来の外来性αシヌクレイン感染モデルと同様に、パーキンソン症状や神経変性は内在性αシヌクレインの発現に依存して生じることを明らかにした。3) RNAグアニン四重鎖構造を標的とした化合物の薬効を評価し、αシヌクレインの凝集とパーキンソン症状を抑制することを見出した。4) これまでin vitroで解析を行ってきたオリゴデンドロサイト構成タンパク質の新たな生理機能を見出した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
機能性オリゴデンドロサイトの培養については進捗はあったものの当初の予定までは至らなかった。一方、その他のin vivo解析、薬効解析などは予定以上に進んており、すでに研究成果を公開している(Matsuo et al., biorXiv, 2023)。また、オリゴデンドロサイト構成タンパク質に関し、これまで報告が無い新規の生理機能を発見した。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度に公開した研究成果はすでに国際科学誌による査読を受け、現在追加実験、解析を行っており、次年度での成果発表を目指す。また、新たに見出したオリゴデンドロサイトの生理機能解析を進めることで、疾患発症のメカニズム解明を目指す。
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