研究課題/領域番号 |
22KJ2522
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補助金の研究課題番号 |
22J40054 (2022)
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研究種目 |
特別研究員奨励費
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配分区分 | 基金 (2023) 補助金 (2022) |
応募区分 | 国内 |
審査区分 |
小区分48040:医化学関連
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研究機関 | 熊本大学 |
研究代表者 |
森井 真理子 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別研究員(RPD)
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研究期間 (年度) |
2023-03-08 – 2026-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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配分額 *注記 |
5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2025年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円)
2024年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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キーワード | 造血幹細胞 / ストレス造血 / エピゲノム |
研究開始時の研究の概要 |
造血幹細胞は全ての血液細胞を作りだすことのできる細胞であるが、通常はほとんど増殖しない静止期にあることが知られており、造血幹細胞の分化・増殖が適切に制御されることで、正常な造血が保たれている。また、放射線、抗がん剤治療、感染症などさまざまなストレスによって血液細胞が減少した際には、造血幹細胞は自己複製能と多分化能を活性化し、活発に増殖することによって血液細胞を再構築する。こうしたストレス環境下における造血幹細胞の分化・増殖と造血再生機序については未解明な点が多い。よって本研究では「ストレス造血におけるエピゲノム制御を介した幹細胞運命決定と造血再生機序」の解明を目的とした解析を進める。
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研究実績の概要 |
造血は、造血幹細胞と骨髄微小環境が、様々な状況に応じて相互に制御されることで精密に維持される。定常状態では、造血幹細胞の多くは分裂を行わない静止期にある。一方で、ストレスに暴露された際には、自己複製と分化を亢進させることで速やかに造血を再構築することが知られている。しかしながら、定常状態やストレス状態に応じて、造血幹細胞が自己複製と分化を使い分けるエピゲノム・転写因子ネットワーク制御機構についてはあまりわかっていない。 HMGA2(High-mobility group AT-hook 2)は幹細胞の自己複製・分化に関与するタンパク質であり、クロマチン構造の調節を介して遺伝子発現の調節に関与することが知られている。造血幹細胞に高発現しており、その中でも胎児期における発現量が高い。これまでの研究成果から、Hmga2遺伝子改変マウスを用いて、造血ストレス後の造血組織の再構築機構であるストレス造血において、HMGA2が造血幹細胞の増殖と造血再生を促進していることがわかってきた。特に、ストレス状況において、HMGA2が幹細胞の対称性分裂を促進し、自己複製能を維持・亢進させることで、造血の維持と再生において重要な機能を持つことが強く示唆された。また、ファミリー遺伝子HMGA1の機能についても検証を進めており、HMGA2/HMGA1による幹細胞エピゲノム制御を介した幹細胞対称性分裂と幹細胞運命決定機構を解析を行っている。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
定常状態を維持する造血幹細胞制御の分子基盤として、HMGA2が造血幹細胞の量的・質的制御に重要であることがわかった。特にマウスに胎児期からHmga2を欠損させた場合、成人期において造血幹細胞の減少がみられた。また、Hmga2遺伝子改変マウスを用いた解析の結果、HMGA2は、特にストレス造血における造血系の再構成において重要な役割を持つことが示唆された。
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今後の研究の推進方策 |
マウスモデルを用いて胎児期からHmga2を欠損させた場合には成人期において造血幹細胞の減少がみられたが、成人期においてHmga2を欠損させた場合には、影響が少ないことが分かった。HMGA2のファミリー遺伝子であるHMGA1の寄与が示唆されたため、Hmga1/Hmga2遺伝子改変マウスを用いた解析を予定している。
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