歯周病が加齢性記憶障害に与える影響とメラトニン代謝産物に着目した予防基盤の構築

• 研究課題/領域番号: 22KJ2575
• 補助金の研究課題番号: 22J01508 (2022)
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 基金 (2023); 補助金 (2022)
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 東北大学 (2024); 公立小松大学 (2022-2023)
• 研究代表者: 渡辺 数基 (2023-2024) 東北大学, 加齢医学研究所, 助教
• 特別研究員: 渡辺 数基 (2022) 公立小松大学, 臨床工学科, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2023-03-08 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2024年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 歯周病 / 認知症 / メラトニン / AMK / RNA-seq / 加齢性記憶障害

研究開始時の研究の概要

認知症患者では松果体ホルモンであるメラトニンの分泌量が低いことが知られている。我々はメラトニン代謝産物の投与により老齢マウスの低下した記憶形成能が回復することを報告してきた。認知機能とメラトニン代謝産物に深い関係があると言えるが、その減少をきたす因子に関しては報告が乏しい。
歯周病患者の唾液中のメラトニンが減少しているという報告があり、歯周病がメラトニン及び代謝産物の産生を阻害している可能性が推察された。本研究の目的は、モデルマウスを用いて歯周病がメラトニン及び代謝産物の産生能に与える影響を調査し、記憶試験や記憶関連タンパク質の発現解析などを行い歯周病が認知症に与える影響を解明することである。

研究実績の概要

認知症患者では松果体ホルモンであるメラトニンの分泌量が低いことが知られている。我々はメラトニンの代謝産物の投与により老齢マウスの低下した記憶形成能が回復することを報告してきた。認知機能とメラトニン代謝産物に深い関係があると言えるが、その減少をきたす因子に関しては報告が乏しい。歯周病患者の唾液中のメラトニンが減少しているという報告があり、歯周病がメラトニン及び代謝産物の産生を阻害している可能性が推察された。昨年度は主として加齢性記憶障害が引き起こされた老齢マウスの海馬におけるメラトニンとその代謝産物AMKの動態を調査したが、最終年度である本年度は1. 歯周病原細菌由来LPSがメラトニン産生細胞に与える影響をin vitroで評価するとともに、2. AMKの投与がマウスの脳組織の記憶形成タンパク質に与える影響について調査した。主たる成果は2に関連したものである。具体的にはマウスに AMKを投与したのち海馬を摘出し、ウエスタンブロッティング法にてタンパク質の発現を評価したところ、長期記憶形成に関連する CREB やCaMKII のリン酸化が亢進していることを見出したのが主たる成果である。これらの研究成果の一部は国際的科学雑誌 Journal of Pineal Researchに報告した（Watanabe K et al., J Pineal Res. 2024）。
本研究成果から、ヒトにおいても老齢になると海馬におけるAMK量が低下し、そのことにより記憶力の低下が引き起こされている可能性が考えられる。高齢者の生活の質（QOL）を向上させるためには、記憶力低下の改善は重要な課題であり、AMKあるいはAMKを基盤とした新薬の開発は、加齢性の記憶障害や認知症の前段階とされる軽度認知障害（MCI）における記憶力改善薬として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Theoretical Evaluation of Simultaneous Optical Measurement Method for Hemoglobin Concentration, Oxygen Saturation, and Water Percentage in Blood Based on Multi-parameter Optimization (2025)
  • 著者名/発表者名: Nogawa Masamichi、Suzuki Ikuto、Naito Hisashi、Kawashima Ryotaro、Watanabe Kazuki、Tanaka Shinobu、Hirayama Jun
  • 雑誌名: Journal of Science and Technology in Lighting 巻: 48 号: 0 ページ: 6-11
  • DOI: 10.2150/jstl.IEIJ230000663
  • ISSN: 2432-3225, 2432-3233
  • 年月日: 2025-03-21
• [雑誌論文] Bone regeneration–enhancing effects of extremely low-frequency electromag- netic fields: Analysis using fish scales as a bone model (2024)
  • 著者名/発表者名: SUZUKI Nobuo、KAKIKAWA Makiko、ODA Yuta、KOBAYASHI-SUN Jingjing、YAMADA Sotoshi、KURODA Kouhei、KOBAYASHI Isao、HONDA Masato、MATSUBARA Hajime、TABUCHI Yoshiaki、SHIMIZU Nobuaki、WATANABE Kazuki、HIRAYAMA Jun、HATTORI Atsuhiko
  • 雑誌名: Biomedical Research 巻: 45 号: 5 ページ: 187-195
  • DOI: 10.2220/biomedres.45.187
  • ISSN: 0388-6107, 1880-313X
  • 年月日: 2024-10-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] N1‐Acetyl‐5‐methoxykynuramine, which decreases in the hippocampus with aging, improves long‐term memory via CaMKII/CREB phosphorylation (2024)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kazuki、Maruyama Yusuke、Iwashita Hikaru、Kato Haruyasu、Hirayama Jun、Hattori Atsuhiko
  • 雑誌名: Journal of Pineal Research 巻: 76 号: 1
  • DOI: 10.1111/jpi.12934
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stanniocalcin in the Corpuscles of Stannius Inhibits the Osteoclastic Activation by Regulating the Rankl/Opg Expression (2023)
  • 著者名/発表者名: Kouhei Kuroda Ajai K. Srivastav Akiko Suzuki Muhammad Ahya Rafiuddin Kenji Toyota Masato Endo Masato Honda Kazuki Watanabe Yusuke Maruyama Yoshiaki Tabuchi Atsuhiko Hattori Makoto Urata Hajime Matsubara Nobuo Suzuki
  • 雑誌名: Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents 巻: 37 ページ: 5141-5149
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhabiting Tubes of Beard Worms Discovered in the Deep Sea of Toyama Bay, Japan (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogiso S Ohshima S Mishima H Hatano K Takahashi T Tsutsui H Morii Y Yamawaki N Srivastav AK Matsubara H Watanabe K Hirayama J Hattori A Suzuki N
  • 雑誌名: Int. J. Zoolog. Investig. 巻: 9 ページ: 486-491
  • 査読あり
• [雑誌論文] Data on plasma cortisol levels in nibbler fish Girella punctata reared under high-density conditions in either surface seawater or deep ocean water (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikari Takahiro、Hirayama Jun、Rafiuddin Muhammad Ahya、Furusawa Yukihiro、Tabuchi Yoshiaki、Watanabe Kazuki、Hattori Atsuhiko、Kawashima Ryotaro、Nakamura Kitaro、Srivastav Ajai K.、Toyota Kenji、Matsubara Hajime、Suzuki Nobuo
  • 雑誌名: Data in Brief 巻: 49 ページ: 109361-109361
  • DOI: 10.1016/j.dib.2023.109361
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Melatonin is more effective on bone metabolism when given at early night than during the day in ovariectomized rats (2023)
  • 著者名/発表者名: Miki Y Seki A Mishima H Maruyama Y Watanabe K Kobayashi-Sun J Kobayashi I Kuroda K Oshima S Okamoto T Matsubara H Srivastav AK Tabuchi Y Hirayama J Hattori A Suzuki N
  • 雑誌名: Melatonin Research 巻: 6 ページ: 161-172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kynurenine promotes Calcitonin secretion and reduces cortisol in the Japanese flounder Paralichthys olivaceus (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikari T、Furusawa Y、Tabuchi Y、Maruyama Y、Hattori A、Kitani Y、Toyota K、Nagami A、Hirayama J、Watanabe K、Shigematsu A、Rafiuddin Muhammad Ahya、Ogiso S、Fukushi K、Kuroda K、Hatano K、Sekiguchi T、Kawashima R、Srivastav AK.、Nishiuchi T、Sakatoku A、Yoshida M、Matsubara H、Suzuki N
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 8700-8700
  • DOI: 10.1038/s41598-023-35222-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nocturnal melatonin increases glucose uptake via insulin-independent action in the goldfish brain (2023)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Kazuki、Nakano Masaki、Maruyama Yusuke、Hirayama Jun、Suzuki Nobuo、Hattori Atsuhiko
  • 雑誌名: Frontiers in Endocrinology 巻: 14 ページ: 1173113-1173113
  • DOI: 10.3389/fendo.2023.1173113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] daptation to the shallow sea floor environment of a species of marine worms, Oligobrachia mashikoi, generally inhabiting deep-sea water. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shouzo Ogiso, Kazuki Watanabe, Yusuke Maruyama, Hiroshi Miyake, Kaito Hatano, Jun Hirayama, Atsuhiko Hattori, Yukina Watabe, Toshio Sekiguchi, Yoichiro Kitani, Yukihiro Furusawa, Yoshiaki Tabuchi, Hajime Matsubara, Mana Nakagiri, Kenji Toyota, Yuichi Sasayama, Nobuo Suzuki.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 13 号: 1 ページ: 6299-6299
  • DOI: 10.1038/s41598-023-33309-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteoclastic and Osteoblastic Responses to Hypergravity and Microgravity: Analysis Using Goldfish Scales as a Bone Model (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Tatsuki、Ikegame Mika、Furusawa Yukihiro、Tabuchi Yoshiaki、Hatano Kaito、Watanabe Kazuki、Kawago Umi、Hirayama Jun、Yano Sachiko、Sekiguchi Toshio、Kitamura Kei-ichiro、Endo Masato、Nagami Arata、Matsubara Hajime、Maruyama Yusuke、Hattori Atsuhiko、Suzuki Nobuo
  • 雑誌名: Zoological Science 巻: 39 号: 4 ページ: 388-396
  • DOI: 10.2108/zs210107
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] メラトニン代謝産物AMKがアストロサイト―マ細胞株のグルコース取り込みに与える影響の解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 渡辺数基 、丸山雄介 、張賢 、平山順 、 服部淳彦
  • 学会等名: 第24回日本抗加齢医学会
• [学会発表] Effects of staniocalcin, a blood calcium-regulating hormone, on osteoblasts and osteoclasts in goldfish scales. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kuroda, K, Srivastav, A.K, Suzuki, A, Rafiuddin, M.A, Toyota, K, Endo, M, Honda, M, Watanabe, K, Maruyama, Y, Tabuchi, Y, Hattori, A, Urata, M, Matsubara, H, Suzuki, N
  • 学会等名: International Symposium: Environmental Issues in a Post-Covid 19 Society
  • 国際学会
• [学会発表] 高血糖により引き起こされる骨疾患を解析するための高血糖モデル魚の開発 (2023)
  • 著者名/発表者名: 黒田康平, 丸山雄介, 渡辺数基, 豊田賢治, 松原創, 平山順, 服部淳彦, 鈴木信雄
  • 学会等名: 第47回日本比較内分泌学会大会
• [学会発表] Social contexts mediate reward systems in a cricket Gryllus bimaculatus (2023)
  • 著者名/発表者名: Terao K, Kosaki Y, Maruyama Y, Watanabe K, Kataoka K, Hattori A, Matsumoto Y
  • 学会等名: Non-Traditional Arthropod Model Systems: Studying Form and Function
  • 国際学会
• [学会発表] メラトニン関連インドール化合物による最終糖化産物（AGEs）の架橋切断及び架橋形成阻害効果 (2023)
  • 著者名/発表者名: 丸山 雄介, 渡辺 数基, 加藤 晴康, 服部 淳彦
  • 学会等名: 第23回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 記憶増強作用を持つメラトニン代謝産物AMKの低用量長期投与が記憶形成能と血中生化学パラメーターに与える影響 (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡辺数基, 丸山雄介, 平山順, 服部淳彦
  • 学会等名: 第23回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 糖尿病モデルラットにおける実験的歯周炎の治癒期の網羅的遺伝子発現解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 中川佳太, 水谷幸嗣, 渡辺数基, 齋藤夏実, 竹村修, 坂庭愛理, 三上理沙子, 城戸大輔, 武田浩平, 小湊広美, 服部淳彦, 岩田隆紀
  • 学会等名: 第66回春季日本歯周病学会学術大会
• [学会発表] 長期記憶誘導作用を持つメラトニン代謝産物AMKの加齢変化と記憶関連因子に与える影響 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡辺数基, 丸山雄介, 服部淳彦
  • 学会等名: 第41回日本認知症学会学術集会 第37回日本老年精神医学会［合同開催
• [学会発表] がんの骨浸潤時に上昇する低酸素誘導因子 HIF による破骨細胞の調節機構－キン ギョの再生鱗を用いて (2022)
  • 著者名/発表者名: 飯田穀, 福井宏明, 丸山雄介, 渡辺数基, 鈴木信雄, 服部淳彦
  • 学会等名: 第 46 回日本比較内分泌学会大会及びシンポジウム
• [学会発表] メラトニン代謝産物 N-acetyl-5-methoxykynuramine（AMK）はキンギョの脳におけ る記憶形成関連因子を促進する (2022)
  • 著者名/発表者名: 榊原和眞, 渡辺数基, 丸山雄介, 服部淳彦
  • 学会等名: 第 46 回日本比較内分泌学会大会及びシンポジウム
• [学会発表] キンギョにおける学習・記憶試験 Object Recognition Test（ORT）の確立 (2022)
  • 著者名/発表者名: 毛利有沙, 田中美咲妃, 渡辺数基, 丸山雄介, 服部淳彦
  • 学会等名: 第 46 回日本比較内分泌学会大会及びシンポジウム
• [学会発表] 高純度次亜塩素酸水がマウスの糖代謝に与える影響の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 渡辺数基, 丸山雄介, 三上理沙子, 駒津匡二, 服部淳彦, 荒川真一
  • 学会等名: 日本機能水学会第20回学術大会
• [学会発表] 特異的に浅海に棲むマシコヒゲム シ Oligobrachia mashikoi の生 息状況及び光環境への適応 (2022)
  • 著者名/発表者名: 小木曽正造,渡辺数基,三宅裕志,丸山雄介,平山順,服部淳彦,関口俊男,端野開都,木谷洋一郎,渡部雪菜,松原創,笹山雄一,鈴木信雄
  • 学会等名: 第93回日本動物学会
• [学会発表] 渡辺数基 (2022)
  • 著者名/発表者名: 加齢性記憶障害におけるメラトニン代謝産物による学習記憶増強作用
  • 学会等名: 第22回日本抗加齢医学会総会
  • 招待講演