遺伝性網膜疾患の起源同定と人工知能を用いた世界三大民族基盤遺伝型表現型相関の解明

• 研究課題/領域番号: 22KJ2665
• 補助金の研究課題番号: 21J21086 (2021-2022)
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 基金 (2023); 補助金 (2021-2022)
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分43050:ゲノム生物学関連
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 藤波 優 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(DC1)
• 研究期間 (年度): 2023-03-08 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 2,200千円 (直接経費: 2,200千円); 2023年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2022年度: 700千円 (直接経費: 700千円); 2021年度: 800千円 (直接経費: 800千円)
• キーワード: 遺伝性網膜疾患 / 人工知能

研究開始時の研究の概要

近年欧米で先行している遺伝性網膜疾患治療に対して、病的バリアントの起源・分散・民族性を同定するとともに、人工知能を活用した遺伝型表現型相関構築を通じて、各民族を対象とした病態解明をすすめる。本研究が、日本を含む非欧米地域における遺伝性網膜疾患への治療導入の足がかりとなることが期待される。

研究実績の概要

本研究の目的は、7大陸27カ国の多民族に渡る遺伝性網膜疾患コホートにおいて、病的バリアントの起源・分散・民族性を同定すると伴に、人工知能を活用した遺伝型表現型相関構築を通じて、各民族を対象とした病態解明を世界規模で推し進める事である。
機械学習により、臨床画像から疾患重症度診断、原因遺伝子予測を構築し、日本人コホートにおいて、罹患率の高い遺伝子に対して、遺伝型表現型関連解析（を実践する。構築されたapplication program interface(API)の精度は、Webブラウザを通して国際コホートにおいて検証され、本邦および諸外国での個別化医療の実践に役立てられる。

本研究で構築される、世界規模でのゲノムデータを活用しての、疾患理解の推進、人口知能を活用する事により可能となる民族基盤遺伝型表現型相関の構築は、治療法が確立されていない難病解決モデルとして、大きなインパクトが予想され近未来では、遠隔医療の現場等で、APIを用いた一時スクリーニングが実現する事で、医療の質向上、医療費の削減の両者に大きく寄与する事が期待される。

本研究はこれまでに、研究代表者が参画しているGlobal Inherited Retinal Disease Consortium (GIRDc)を活用し、症例リクルートが完了した。得られたデータの標準化が行われ、人工知能を用いた遺伝型相関の構築が実践され、これまでに対象として抽出された原因遺伝子群ごとに、重症度カテゴリーをアウトカムとして画像のデイープラーニングを行い、実践可能なAPI の作成が予定されている。本研究に関連してこれまでに論文15報、著書5報、学会発表17回、招待講演1回が行われている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究の目的は、7大陸27 カ国の多民族に渡る遺伝性網膜疾患コホーにおいて、病的バリアントの起源・分散・民族性を同定すると伴に、人工知能を活用した遺伝型表現型相関構築を通じて、各民族を対象とした病態解明を世界規模で推し進める事である。機械学習により、臨床画像から疾患重症度診断、原因遺伝子予測を構築し、日本人コホートにおいて、罹患率の高い、ABCA4、EYS、RP1L1遺伝子の高頻度病的バリアント に対して、遺伝型表現型関連解析（表現型vs 原因遺伝子、重症度 vs 病的バリアント、重症度 vs ハプロタイプクラスター）を実践する。構築されたapplication program interface(API)の精度は、Webブラウザを通して国際コホートにおいて検証され、本邦および諸外国での個別化医療の実践に役立てられる。
本研究では３年の研究計画の中で５段階を経て遂行される。
(1)データリソースの確保、(2) 臨床情報の標準化、(3) ハプロタイプ解析、祖先解析、(4) 人工知能を活用した診断・重症度と遺伝型の相関構築、(5)社会実装
2022年度では、リクルートされた登録症例に対して、臨床情報・遺伝学的データの双方の紐づけデータの作成が行われた。各臨床情報については、臨床情報の標準化が行われた後、人工知能を活用した診断・重症度と遺伝型の相関構築が実施された。得られた知見については、論文発表等（論文3報、学会発表12回、招待講演1回、著書2報）が行われた。

今後の研究の推進方策

本研究では、研究代表者が参画しているGlobal Inherited Retinal Disease Consortium (GIRDc)に登録された症例データを活用し遺伝学的クラスター特異性の高いバリアントが確定される。民族特異的バリアントを対象とし、原因遺伝子カテゴリー、重症度カテゴリー（軽症・中等症・重症）をアウトカムとして画像のデイープラーニングを行い、API作成する。APIを用いた表現型・重症度と原因遺伝子・バリアント・ハプロクラスターにおける統計学的関連（カテゴリカルデータの独立性・一致性検討）が以下の3条件に対して行われ（A 表現型vs原因遺伝子、B 重症度 vs 病的バリアント、C 重症度vs ハプロタイプクラスター）、統計学的優位な相関が確立される。得られたAPIは、各民族や地域を超えて臨床画像により機械診断を可能とし、世界7大陸27カ国のコンソシアムに共有され、臨床診断の場に利用され、その有用性が検証される。2023年度では、抽出された原因遺伝子群ごとに、重症度カテゴリーをアウトカムとして画像のデイープラーニングを行い、実践可能なAPI 作成する。API を用いた表現型・重症度と原因遺伝子・バリアント・ハプロクラスターにおける統計学的関連（カテゴリカルデータの独立性・一致性検討）が以下の3 条件に対して行われ（A 表現型vs 原因遺伝子、B 重症度 vs 病的バリアント、C 重症度vs ハプロタイプクラスター）、統計学的優位な相関が確立される。得られたAPI は、各民族や地域を超えて臨床画像により機械診断を可能とし、世界7 大陸27 カ国のコンソシアムに共有され、臨床診断の場に利用され、その有用性が検証される。

研究成果

• [国際共同研究] Se Joon Woo/Seong Joon Ahn/Kwangsic Joo(韓国)
• [国際共同研究] Ruifang Sui/Lizhu Yang/Xiao Liu(中国)
• [国際共同研究] Hwei Wuen Chen/Choi MunChan(シンガポール)
• [国際共同研究] FredChen/Jason Charng/EnidChelva(オーストラリア)
• [国際共同研究] Michel Michaelides/Anthony G Robson/Nikolas Pontikos(英国)
• [国際共同研究]
• [国際共同研究] UCL Institute of Ophthalmology/The University of Mancheter(英国)
• [国際共同研究] Hanyang University College of Medicine/Seoul National University College(韓国)
• [国際共同研究] Peking Union Medical College(中国)
• [国際共同研究] Lions Eye Institute(オーストラリア)
• [国際共同研究] University of Nairobi(ケニア)
• [雑誌論文] CRB1-Associated Retinal Dystrophies: Genetics, Clinical Characteristics, and Natural History (2023)
  • 著者名/発表者名: Daich Varela Malena、Georgiou Michalis、Alswaiti Yahya、Kabbani Jamil、Fujinami Kaoru、Fujinami-Yokokawa Yu、Khoda Shaheeni、Mahroo Omar A.、Robson Anthony G.、Webster Andrew R.、AlTalbishi Alaa、Michaelides Michel
  • 雑誌名: American Journal of Ophthalmology 巻: 246 ページ: 107-121
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2022.09.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Visual Field Characteristics in East Asian Patients With Occult Macular Dystrophy (Miyake Disease): EAOMD Report No. 3 (2022)
  • 著者名/発表者名: Ahn SJ, Yang L, Tsunoda K, Kondo M, Fujinami-Yokokawa Y, Nakamura N, Iwata T, Kim MS, Mun Y, Park JY, Joo K, Park KH, Miyake Y, Sui R, Fujinami K, Woo SJ; East Asia Inherited Retinal Disease Society Study Group
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 63 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1167/iovs.63.1.12
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] X-Linked Retinoschisis (2022)
  • 著者名/発表者名: Georgiou Michalis、Finocchio Lucia、Fujinami Kaoru、Fujinami-Yokokawa Yu、Virgili Gianni、Mahroo Omar A.、Webster Andrew R.、Michaelides Michel
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 129 号: 5 ページ: 542-551
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2021.11.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 連載 今月の話題 AI時代の遺伝性網膜疾患 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤波(横川) 優、藤波 芳、宮田 裕章
  • 雑誌名: 臨床眼科 巻: 75 号: 13 ページ: 1574-1581
  • DOI: 10.11477/mf.1410214234
  • ISSN: 0370-5579, 1882-1308
  • 年月日: 2021-12-15
• [雑誌論文] Prediction of causative genes in inherited retinal disorder from fundus photography and autofluorescence imaging using deep learning techniques. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujinami-Yokokawa Y, Ninomiya H, Liu X, Yang L, Pontikos N, Yoshitake K, Iwata T, Sato Y, Hashimoto T, Tsunoda K, Miyata H, Fujinami K; Japan Eye Genetics Study (JEGC) Group.
  • 雑誌名: Br J Ophthalmol 巻: - 号: 9 ページ: 1272-1279
  • DOI: 10.1136/bjophthalmol-2020-318544
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KCNV2-associated Retinopathy: Detailed Retinal Phenotype and Structural Endpoints - KCNV2 Study Group Report 2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Georgiou M, Fujinami K,,..., Fujinami-Yokokawa Y, Leo SM, Liu X, Tsunoda K, Hayashi T, Jimenez-Rolando B, Martin-Merida MI, Avila-Fernandez A, Carre?o E, Garcia-Sandoval B, Carmen A, Sharon D, Kohl S, Huckfeldt RM, Boon CJF, Banin E, Pennesi ME, Wissinger B, Webster AR, H?on E, Khan AO, Zrenner E, Michaelides M.
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: S0002-9394(21) ページ: 00117-3
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2021.03.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term follow-up of a Chinese patient with KCNV2-retinopathy (2021)
  • 著者名/発表者名: Lie H, Wang G, Liu X, Meng X, Long Y, Ren J, Yang L, Fujinami-Yokokawa Y, Kurihara T, Tsubota K, Fujinami K, Li S.
  • 雑誌名: Ophthalmic Genet 巻: 42(2) 号: 2 ページ: 144-149
  • DOI: 10.1080/13816810.2020.1861307
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spatial Functional Characteristics of East Asian Patients With Occult Macular Dystrophy (Miyake Disease); EAOMD Report No. 2 (2021)
  • 著者名/発表者名: Yang L, Joo K, Tsunoda K, Kondo M, Fujinami-Yokokawa Y, Arno G, Pontikos N, Liu X, Nakamura N, Kurihara T, Tsubota K, Iwata T, Li H, Zou X, Wu S, Sun Z, Ahn SJ, Kim MS, Mun YS, Park KH, Robson AG, Miyake Y, Woo SJ, Sui R, Fujinami K; East Asia Inherited Retinal Disease Society Study Group
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: 221 ページ: 169-180
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2020.07.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] KCNV2-Associated Retinopathy: Genetics, Electrophysiology, and Clinical Course-KCNV2 Study Group Report 1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Georgiou M, Robson AG, Fujinami K, ..., Fujinami-Yokokawa Y, et al.
  • 雑誌名: Am J Ophthalmol 巻: 225 ページ: 95-107
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2020.11.022
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Clinical and Genetic Characteristics of East Asian Patients with Occult Macular Dystrophy (Miyake Disease): perimetric features and their association with genotype (2023)
  • 著者名/発表者名: Yu Fujinami-Yokokawa, Oscar Onyango, Yasutaka Suzuki, Motosh Yamamoto, Kayoko Komatsu, Natsuki Maetani, Hisateru Tachimori, Hiroaki Miyata, Jeffrey Farmer, Kei Shinoda, Kazushige Tsunoda, Yozo Miyake, Kaoru Fujinami.
  • 学会等名: The 60th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) 2023
  • 国際学会
• [学会発表] East Asian Patients with Occult Macular Dystrophy Report No.4; Genotype Phenotype Association (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Fujinami-Yokokawa, Kwangsic Joo, Kazushige Tsunoda, Mineo Kondo, Xuan Zou, Hui Li, Kyu Hyung Park, Izumi Naka, Jun Ohashi, Hisateru Tachimori, Hiroaki Miyata, Se Joon Woo, Ruifang Sui, Kaoru Fujinami.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology annual meeting 2022. RVO 2022 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Electrically evoked responses in severe retinitis pigmentosa (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Fujinami-Yokokawa, Yasutaka Suzuki, Hisateru Tachimori, Hiroaki Miyata, Jeffrey Farmer, Kei Shinoda, Kazushige Tsunoda, Yozo Miyake, Kaoru Fujinami.
  • 学会等名: The 59th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Prediction of Causative Genes in Inherited Retinal Disorders from Fundus Photography and Autofluorescence Imaging (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Fujinami-Yokokawa
  • 学会等名: EVER Congress 2022
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 東アジアの黄斑変性症患者における2つのRP1L1ホットスポットの異なる臨床症状; EAOMD Report No.4 (2022)
  • 著者名/発表者名: Yu Fujinami-Yokokawa, Seong Joon Ahn, Kwangsic Joo, Kazushige Tsunoda, Mineo Kondo, Hui Li, Kyu Hyung Park, Izumi Naka, Jun Ohashi, Hisateru Tachimori, Hiroaki Miyata, Se Joon Woo, Ruifang Sui, Kaoru Fujinami ,EAIRDs group.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第67回大会
  • 国際学会
• [学会発表] The clinical and electrophysiological features of CRB1- associated retinal dystrophies. (2022)
  • 著者名/発表者名: Anthony G. Robson, Malena Daich Varela, Michalis Georgiou, Shaheeni Khoda, Kaoru Fujinami, Yu Fujinami-Yokokawa, Andrew R. Webster, Michel Michaelides.
  • 学会等名: The 59th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Dark-adapted full-field stimulus threshold in severely affected patients with retinitis pigmentosa (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Fujinami, Yu Fujinami-Yokokawa, Yasutaka Suzuki, Jeffrey Farmer, Kazushige Tsunoda.
  • 学会等名: The 59th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) 2022
  • 国際学会
• [学会発表] Full-Field Scotopic Thresholds for Color Stimuli in Severe Patients with Retinitis Pigmentosa (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Fujinami, Yu Fujinami-Yokokawa, Yasutaka Suzuki, Jeffrey Farmer, Kazushige Tsunoda
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology annual meeting 2022. e Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2022 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Dark-adapted Full-field Stimulus Threshold in Ultra-low vision Patients with Retinitis Pigmentosa (2022)
  • 著者名/発表者名: Kaoru Fujinami, Yu Fujinami-Yokokawa, Yasutaka Suzuki, Jeffrey Farmer, Kazushige Tsunoda
  • 学会等名: The 60th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) 2023, KYOTO
  • 国際学会
• [学会発表] Deep phenotyping of RBP3-retinopathy; inherited pathological myopia and retinal dystrophy (2022)
  • 著者名/発表者名: Motoshi Yamamoto, Yu Fujinami-Yokokawa, Oscar Onyango, Yasutaka Suzuki, Gavin Arno, Nikolas Pontikos, Kayoko Komatsu, Natsuki Maetani1, Kazushige Tsunoda, Michel Michaelides, Kaoru Fujinami
  • 学会等名: The 60th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) 2023, KYOTO
  • 国際学会
• [学会発表] Deep phenotyping of NR2E3 G56R-retinopathy in a Japanese patient (2022)
  • 著者名/発表者名: Kayoko Komatsu, Yu Fujinami-Yokokawa, Oscar Onyango, Yasutaka Suzuki, Gavin Arno, Nikolas Pontikos, Motoshi Yamamoto, Natsuki Maetani, Kazushige Tsunoda, Kaoru Fujinami
  • 学会等名: The 60th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) 2023, KYOTO
  • 国際学会
• [学会発表] Full-Field Pupillary Light Responses in Patients with Retinitis Pigmentosa and Healthy Subjects (2022)
  • 著者名/発表者名: Natsuki Maetani, Yu Fujinami-Yokokawa, Oscar Onyango, Yasutaka Suzuki, Motoshi Yamamoto, Kayoko Komatsu, Jeffrey Farmer, Kazushige Tsunoda, Kaoru Fujinami.
  • 学会等名: The 60th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) 2023, KYOTO
  • 国際学会
• [学会発表] The electrophysiological and clinical features of CERKL-associated retinal dystrophy with genotype-phenotype associations. (2022)
  • 著者名/発表者名: Anthony G. Robson, Malena Daich Varela, Samantha De Silva, Emma Duignan, Rola Ba-Abbad, Yu Fujinami-Yokokawa, Shaun Leo, Kaoru Fujinami, Omar A Mahroo, Andrew R. Webster, Michel Michaelides.
  • 学会等名: The 60th Symposium of the International Society for Clinical Electrophysiology of Vision (ISCEV) 2023, KYOTO
  • 国際学会
• [学会発表] Prediction of Causative Genes in Inherited Retinal Disorders From fundus photography and autofluorescence imaging Utilizing Deep Learning Techniques (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujinami-Yokokawa Y, Ninomiya H, Liu X, Pontikos N, Yoshitake K, Iwata T, Sato Y, Hashimoto T, Tsunoda K, Miyata H, Fujinami K
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第66回大会 第28回日本遺伝子診療学会大会 合同開催
• [学会発表] Prediction of Causative Genes in Inherited Retinal Disorders from Fundus photography and Fundus Autofluorescence Imaging Utilising Deep Learning Techniques). (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujinami-Yokokawa Y, Ninomiya H, Liu X, Yang L, Pontikos N, Yoshitake K, Iwata T, Sato Y, Hashimoto T, Tsunoda K, Miyata H, Fujinami K
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2021 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 網膜色素変性症における全視野光覚閾値 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤波 芳, 藤波 優, 鈴木 泰賢, Jeffrey Farmer,角田和繁
  • 学会等名: 第60回日本網膜硝子体学会
• [学会発表] The clinical and genetic spectrum of cone-dominated retinal dystrophies with normal funduscopic appearance (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujinami K, Ueno S, Hayashi T, Kuniyoshi K, Kondo M, Mizota A, Shinoda K, Mochizuki K, Kameya S, Ideta R, Naoi N, Ikeda Y, Fujinami-Yokokawa Y, Yang L, Liu X, Yoshitake K, Miyake Y, Iwata T, Tsunoda K; Japan Eye Genetics Consortium Study Group.
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2021 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] East Asia Inherited Retinal Disease Society Overview -concept and history- (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujinami K, Fujinami-Yokokawa Y
  • 学会等名: 3rd East Asia Inherited Retinal Disease symposium
  • 国際学会
• [図書] 遺伝子治療のTOPICS (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤波 芳、藤波（横川）優、Liu Xiao, 鈴木 泰賢, Arno Gavin, Pontikos Nikolas.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: Retina Medicine
• [図書] 黄斑ジストロフィ病型と遺伝子診断 (2022)
  • 著者名/発表者名: 藤波 芳、藤波（横川）優．黄斑ジストロフィ病型と遺伝子診断.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 臨床眼科
• [図書] Clinical Ophthalmic Genetics and Genomics (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujinami-Yokokawa Y, Robson AG, Sergouniotis PI, Fujinaim K*.
  • 総ページ数: 1394
  • 出版者: ELSEVIER
• [図書] Inherited Retinal Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Fujinami K*, Fujinami-Yokokawa Y,* Yang L, Liu X, Arno G, Pontikos N
  • 総ページ数: 237
  • 出版者: SPRINGER