オートファジー障害に着目したパーキンソン病モデルiPS細胞の解析

• 研究課題/領域番号: 22KJ2783
• 補助金の研究課題番号: 22J12840 (2022)
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 基金 (2023); 補助金 (2022)
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分52020:神経内科学関連
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学
• 研究代表者: 白石 朋敬 東京慈恵会医科大学, 大学院医学研究科, 特別研究員(DC2)
• 研究期間 (年度): 2023-03-08 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 1,700千円 (直接経費: 1,700千円); 2023年度: 800千円 (直接経費: 800千円); 2022年度: 900千円 (直接経費: 900千円)
• キーワード: パーキンソン病 / オートファジー

研究開始時の研究の概要

本研究の目的は，家族性パーキンソン病患者由来iPS細胞を用いることにより，疾患発症メカニズムを解明することである．家族性パーキンソン病の原因遺伝子であるVPS35遺伝子は，孤発性パーキンソン病の患者でも脳内の発現量が低下していることが知られ，神経変性疾患の病態解明に重要な遺伝子と考えられている．現在までに，作製した疾患および健常由来iPS細胞より，ドパミンニューロンを分化誘導，培養し，オートファジー障害に関する解析を行った．その結果，VPS35遺伝子変異により，オートファジーに関与するRab9の局在変化，細胞内輸送の異常が引き起こされることが明らかになっている．

研究実績の概要

本研究の目的は，家族性パーキンソン病患者由来iPS細胞を用いることにより，疾患発症メカニズムを解明することである．家族性パーキンソン病の原因遺伝子であるVPS35遺伝子は，孤発性パーキンソン病の患者でも脳内の発現量が低下していることが知られ，神経変性疾患の病態解明に重要な遺伝子と考えられている．パーキンソン病の病態にはオートファジーが密接にかかわっているが，小胞体などを隔離膜の起源とする古典的オートファジーに対し，ゴルジ体が隔離膜の起源となるRab9依存性新規オートファジーも近年明らかとなり，神経変性疾患における新規オートファジーの役割の解明も急がれている．当研究室で作製した疾患および健常由来iPS細胞より，ドパミンニューロンを分化誘導，培養し，オートファジー障害に関する解析を行った．これまでの申請者の研究により，VPS35遺伝子変異は，Rab9小胞の細胞内輸送障害を引き起こすこと，Rab9依存性の新規オートファジーを抑制することなどが示された．さらに，新規オートファジー促進効果を持つエストロゲンは，VPS35遺伝子変異ニューロンの脆弱性を改善することをしめした。本結果は，パーキンソン病において新規オートファジーが重要な役割を果たしている可能性を初めて示したものである．今後の研究でも引き続き新規オートファジーに着目した病態解析を継続し，パーキンソン病におけるドパミンニューロンの神経細胞死のメカニズムについてより詳細な解明を目指している．

研究成果

• [雑誌論文] The impact of VPS35 D620N mutation on alternative autophagy and its reversal by estrogen in Parkinson's disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Tomotaka Shiraishi, Keiko Bono, Hiromi Hiraki, Yoko Manome, Hisayoshi Oka, Yasuyuki Iguchi, Hirotaka James Okano
  • 雑誌名: Cellular and Molecular Life Sciences 巻: 81 号: 1 ページ: 103-103
  • DOI: 10.1007/s00018-024-05123-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interactive effect of orthostatic hypotension on gray matter atrophy associated with hyposmia and RBD in de novo Parkinson's disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Shiraishi T, Yoshimaru D, Umehara T, Ozawa M, Omoto S, Okumura M, Kokubu T, Takahashi J, Sato T, Onda A, Komatsu T, Sakai K, Mitsumura H, Murakami H, Okano HJ, Iguchi Y.
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 270 号: 12 ページ: 5924-5934
  • DOI: 10.1007/s00415-023-11934-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Interactive effect of orthostatic hypotension on gray matter atrophy associated with hyposmia and RBD in de novo Parkinson’s disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomotaka Shiraishi
  • 学会等名: International Congress of Movement Disorders Society
  • 国際学会
• [学会発表] Activation of Rab9-dependent alternative autophagy is neuroprotective in VPS35 D620N patient-derived iNeurons (2022)
  • 著者名/発表者名: 白石朋敬
  • 学会等名: NEURO2022