臓器固有微小環境ががん進化・不均一性に与える影響の本態解明

• 研究課題/領域番号: 22KJ3156
• 補助金の研究課題番号: 21J01784 (2021-2022)
• 研究種目: 特別研究員奨励費
• 配分区分: 基金 (2023); 補助金 (2021-2022)
• 応募区分: 国内
• 審査区分: 小区分49070:免疫学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 熊谷 尚悟 国立研究開発法人国立がん研究センター, 国立がん研究センター 細胞情報学分野, 特別研究員(PD)
• 研究期間 (年度): 2023-03-08 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2023年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2022年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: がん免疫 / MSI high

研究開始時の研究の概要

これまで腫瘍が免疫応答に与える影響が注目されてきた。起源が同じと思われる腫瘍でも転移
病変のゲノムプロファイルや免疫応答が異なることが知られているが、転移先臓器特有の免疫
応答や代謝状況を含めた微小環境ががんの進化・腫瘍不均一性にどのように影響を及ぼすかは
明らかになっていない。そこで様々な臓器の微小環境が、がんの進化・腫瘍不均一性に影響を
及ぼし、悪性化や、がん治療の耐性化にどのような変化をもたらすかをゲノム不安定性が生み
出されるMSI high腫瘍sampleやモデルを用いて詳らかにし、新規治療開発につなげる。

研究実績の概要

これまで腫瘍が免疫応答に与える影響が注目されてきた。起源が同じと思われる腫瘍でも転移病変のゲノムプロファイルや免疫応答が異なることが知られているが、転移先臓器特有の免疫応答や代謝状況を含めた微小環境ががんの進化・腫瘍不均一性にどのように影響を及ぼすかは明らかになっていない。そこで様々な臓器の微小環境が、がんの進化・腫瘍不均一性に影響を及ぼし、悪性化や、がん治療の耐性化にどのような変化をもたらすかをゲノム不安定性が生み出されるMSI high腫瘍sampleやモデルを用いて詳らかにすることを本研究の目的とした。免疫チェックポイント阻害剤を使用したMMR deficient腫瘍症例の治療前の検体をさらに追加し、合計100症例ほど収集し、DNA/RNAを抽出し、シークエンスを実施した。また、同症例の治療前のFFPEサンプルを用いて多重免疫染色を実施した。マウスがん細胞株にMSH2をクリスパーCas9システムを用いてノックアウトした。また、皮下腫瘍モデル、肝転移モデル、脳転移モデルなどのマウスモデルを確立した。MSH2 KO細胞株を長期培養しMSI細胞株を作成し、各種免疫細胞をknock-outしたマウスに移植し、がん遺伝子異常の進化の系図を検討した。臨床検体解析とマウス実験のconcordanceもおおむね取れており、腫瘍浸潤CD8陽性t細胞に発現するPD-1が高いと免疫治療に奏功することが判明した。今後、マウスモデルと臨床検体解析の結果得られた事象を合わせて解析し、投稿作業に入る予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Regulatory T cell-mediated immunosuppression orchestrated by cancer: towards an immuno-genomic paradigm for precision medicine (2024)
  • 著者名/発表者名: Kumagai Shogo、Itahashi Kota、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Nature Reviews Clinical Oncology 巻: 21 号: 5 ページ: 337-353
  • DOI: 10.1038/s41571-024-00870-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic advantages of regulatory T cells dictated by cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Kondo Masaki、Kumagai Shogo、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 36 号: 2 ページ: 75-86
  • DOI: 10.1093/intimm/dxad035
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Complete response to definitive chemoradiotherapy in unresectable locally advanced esophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Habu Takumi、Kumanishi Ryosuke、Ogata Takatsugu、Fujisawa Takeshi、Mishima Saori、Kotani Daisuke、Kadowaki Shigenori、Nakamura Masaki、Hojo Hidehiro、Fujiwara Hisashi、Kumagai Shogo、et al.
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 20 号: 3 ページ: 533-540
  • DOI: 10.1007/s10388-023-00987-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments (2022)
  • 著者名/発表者名: Kumagai S, Koyama S, Itahashi K, Tanegashima T, Lin YT, Togashi Y, Kamada T, Irie T, Okumura G, Kono H, Ito D, Fujii R, Watanabe S, Sai A, Aokage K, Suzuki J, Ishii G, Kuwata T, Sakamoto N, Kawazu M, Ueno T, Mori T, Yamazaki N, Tsuboi M, Yatabe Y, Kinoshita T, Doi T, Shitara K, Mano H, Nishikawa H
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 40 号: 2 ページ: 201-218
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2022.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス