| 研究課題/領域番号 |
22KJ3240
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| 補助金の研究課題番号 |
22J01695 (2022)
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| 研究種目 |
特別研究員奨励費
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| 配分区分 | 基金 (2023)
補助金 (2022) |
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| 応募区分 | 国内 |
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| 審査区分 |
小区分46020:神経形態学関連
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| 研究機関 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター |
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研究代表者 |
白石 椋 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 病態生化学研究部, 特別研究員(PD)
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| 研究期間 (年度) |
2023-03-08 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
採択後辞退 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2024年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2022年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | SHH型髄芽腫 / クロマチン構造 / Nuclear factor I |
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| 研究開始時の研究の概要 |
SHH型髄芽腫は、悪性の小児脳腫瘍の一種であり、未だ有効な治療薬が開発されておらず、新たな治療薬の開発が望まれている。本研究では、SHH型髄芽腫の発がんメカニズムに関して、エピゲノムに着目して研究を行う。エピゲノムはDNAやヒストンタンパク質の化学修飾のことであり、エピゲノムの変化は遺伝子の発現を制御する。SHH型髄芽腫では、エピゲノムの異常により、遺伝子発現制御が撹乱され、発がんが誘導されると考えられている。そこで、SHH型髄芽腫の発がん過程のエピゲノム変化を解析し、エピゲノムの変化と共に発がんを促進する分子を探索し、それを標的とした治療薬を開発することを目的とする。
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| 研究実績の概要 |
小脳に発生する小児脳腫瘍であるSHH型髄芽腫の発がん過程のエピゲノム変化を解析することで、新規治療標的を同定することを目的として研究を行った。まず、発がん過程のエピゲノム変化を解析するために、SHH型髄芽腫のマウスモデルを用いて、正常細胞、前がん状態細胞、がん細胞の3段階の細胞を採取し、ATAC-seqを行った。その結果、発がん過程でオープンクロマチン領域が変化することがわかった。このうち、発がんに伴ってオープンに変化する領域に着目し、その領域に豊富に存在する転写因子の結合配列を解析したところ、Nuclear factor I (NFI)という転写因子の結合配列が同定された。実際に、CRISPR-Cas9システムを用いてNFIをノックアウトすると、前がん状態が形成されないことがわかった。次に、NFIの結合領域を調べるために、NFIに対するCUT&Tagを行い、ゲノム上の結合領域を同定した。この結果をATAC-seqのデータと統合すると、発がん過程のオープンクロマチン領域の変化に伴ってNFIの結合が変化していることがわかった。
一方で、実際のヒトがん細胞におけるNFIの重要性を明らかにするために、SHH型髄芽腫のPDXに対して、NFIのshRNAを導入し、頭蓋内に移植した。その結果、NFIのノックダウンにより腫瘍の成長が抑制されることがわかった。このことから、マウスモデルを用いて見出されたNFIがヒトがん細胞でも重要な機能を持つことがわかった。
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| 現在までの達成度 (段落) |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| 今後の研究の推進方策 |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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