神経炎症を生体画像化する新規画像バイオマーカーの開発研究

• 研究課題/領域番号: 22KK0123
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化(B))
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分52:内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 東北医科薬科大学
• 研究代表者: 岡村 信行 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (40361076)
• 研究分担者: 古本 祥三 東北大学, サイクロトロン・ラジオアイソトープセンター, 教授 (00375198) ; 原田 龍一 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (60735455) ; 原田 愛子 (石木愛子) 東北医科薬科大学, 医学部, 助教 (30778634)
• 研究期間 (年度): 2022-10-07 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円); 2024年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2023年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: PET / 神経炎症 / バイオマーカー / アストロサイト / アルツハイマー病

研究開始時の研究の概要

本研究では、米国Houston Methodist研究所の藤田昌宏博士との共同研究を通じて、神経炎症の画像バイオマーカーとしての[18F]SMBT-1の臨床的有用性を確立する。またアルツハイマー病態に深く関与する4標的（アストロサイト、ミクログリア、Aβ、タウ）の生体画像化を実現させることによって、アルツハイマー病における活性化グリア細胞とミスフォールディング蛋白蓄積との時間的・空間的関連性を明らかにする。これまでのプローブ開発や国内での初期臨床評価に関与した日本側研究者が同施設に赴き、米国側と知見を共有しながら研究を進めることで、臨床研究を着実に進行させる。

研究実績の概要

神経炎症の画像バイオマーカーとしての[18F]SMBT-1 PETの有用性を確立し、神経変性疾患における神経炎症の実態を明らかにすることを目的として、米国Houston Methodist研究所との国際共同研究を2022年度から開始した。Houston Methodist研究所において、2023年2月から[18F]SMBT-1 PET 臨床研究を開始した。今年度は2023年6月に同研究所を訪問し、取得された画像の分析に着手した。3名の健常人における動脈採血を伴うダイナミック撮像データから、薬剤投与後の速やかな脳移行と非結合部位からの速やかな排出を確認した。1コンパートメントモデルおよび2コンパートメントモデルでのフィッティングは良好であり、[18F]SMBT-1は定量解析に適したPETプローブと考えられた。今後、アルツハイマー病患者での撮像を行い、またTSPOリガンドを用いたPET画像との同一患者での比較を行う予定である。
これと並行して、東北大学においても[18F]SMBT-1を用いた臨床研究を進めている。これまでのところ、アミロイド陽性の軽度認知機能障害、アルツハイマー病の患者の大脳皮質で有意な[18F]SMBT-1の集積上昇がみられることを確認した。軽度認知障害、アルツハイマー病患者における[18F]SMBT-1の集積は、アミロイドPETの集積分布とオーバーラップしており、両者に有意な正の相関関係を認めた。本結果から、[18F]SMBT-1の集積によって反映される反応性アストログリオーシスが、アミロイド蓄積に連動して生じていることが示唆された。さらに縦断的追跡の結果から、大脳皮質における[18F]SMBT-1の集積が1年後の進行予後と関連することを示唆するデータも得られ、[18F]SMBT-1 PETが予後予測マーカーとしても活用できる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

米国Houston Methodist研究所内における臨床研究の開始はやや遅れたが、その後の撮像は順調に進んでいる。

今後の研究の推進方策

引き続き[18F]SMBT-1の動態解析を進め、安定した定量化手法を確立する。2023年度中に[18F]SMBT-1 PETと[11C]ER176 PETの比較研究に着手し、MAO-BリガンドとTSPOリガンドの特性の違いを明らかする予定である。また[18F]SMBT-1 PETと血液バイオマーカーとの関連性についても検討する予定である。

研究成果

• [国際共同研究] Houston Methodist(米国)
• [国際共同研究] Houston Methodist(米国)
• [雑誌論文] 2.Amyloid accumulation in cases of suspected comorbid cerebral amyloid angiopathy and isolated cortical venous thrombosis. (2024)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Hiraoka K, Itabashi R, Saito T, Kawabata Y, Yazawa Y, Funaki Y, Furumoto S, Okamura N, Furukawa K, Ishiki A, Arai H, Yanai K, Tashiro M, Sekijima Y.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 15 ページ: 122892-122892
  • DOI: 10.1016/j.jns.2024.122892
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of 18F labeled glial fibrillary acidic protein binding nanobody and its brain shuttle peptide fusion proteins using a neuroinflammation rat model (2023)
  • 著者名/発表者名: Morito Takahiro、Harada Ryuichi、Iwata Ren、Ishikawa Yoichi、Okamura Nobuyuki、Kudo Yukitsuka、Furumoto Shozo、Yanai Kazuhiko、Tashiro Manabu
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18 号: 6 ページ: 0287047-0287047
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0287047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 4.Preclinical Characterization of the Tau PET Tracer [18F]SNFT-1: Comparison of Tau PET Tracers. (2023)
  • 著者名/発表者名: Harada R, Lerdsirisuk P, Shimizu Y, Yokoyama Y, Du Y, Kudo K, Ezura M, Ishikawa Y, Iwata R, Shidahara M, Ishiki A, Kikuchi A, Hatano Y, Ishihara T, Onodera O, Iwasaki Y, Yoshida M, Taki Y, Arai H, Kudo Y, Yanai K, Furumoto S, Okamura N.
  • 雑誌名: J Nucl Med 巻: 64 号: 9 ページ: 1495-1501
  • DOI: 10.2967/jnumed.123.265593
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of the APOEe4 Allele on the Relationship Between Tau and Amyloid-β in Early- and Late-Onset Alzheimer’s Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Kang Jae Myeong、Shin Jeong-Hyeon、Kim Woo-Ram、Seo Seongho、Seo Haeun、Lee Sang-Yoon、Park Kee Hyung、Na Duk L.、Okamura Nobuyuki、Seong Joon-Kyoung、Noh Young
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 94 号: 3 ページ: 1233-1246
  • DOI: 10.3233/jad-230339
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Novel Near-Infrared Fluorescence Probe THK-565 Enables In Vivo Detection of Amyloid Deposits in Alzheimer’s Disease Mouse Model (2023)
  • 著者名/発表者名: Naganuma Fumito、Murata Daiki、Inoue Marie、Maehori Yuri、Harada Ryuichi、Furumoto Shozo、Kudo Yukitsuka、Nakamura Tadaho、Okamura Nobuyuki
  • 雑誌名: Molecular Imaging and Biology 巻: 25 号: 6 ページ: 1115-1124
  • DOI: 10.1007/s11307-023-01843-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multitracer Approach to Understanding the Complexity of Reactive Astrogliosis in Alzheimer’s Brains (2023)
  • 著者名/発表者名: Fontana Igor C.、Kumar Amit、Okamura Nobuyuki、Nordberg Agneta
  • 雑誌名: ACS Chemical Neuroscience 巻: 15 号: 2 ページ: 328-336
  • DOI: 10.1021/acschemneuro.3c00646
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] In vivo [18F]THK-5351 imaging detected reactive astrogliosis in argyrophilic grain disease with comorbid pathology: A clinicopathological study (2023)
  • 著者名/発表者名: Ryota Kobayashi , Tadaho Nakamura, Fumito Naganuma, Ryuichi Harada, Daichi Morioka, Masafumi Kanoto, Shozo Furumoto, Yukitsuka Kudo, Takanobu Kabasawa, Koichi Otani, Mitsuru Futakuchi , Shinobu Kawakatsu, Nobuyuki Okamura
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol . 巻: - 号: 5 ページ: 427-437
  • DOI: 10.1093/jnen/nlad018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First-in-human evaluation of ¹⁸F-SMBT-1, a novel ¹⁸F-labeled MAO-B PET tracer for imaging reactive astrogliosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Villemagne Victor L、Harada Ryuichi、Dore Vincent、Furumoto Shozo、Mulligan Rachel、Kudo Yukitsuka、Burnham Samantha、Krishnadas Natasha、Bozinovski Svetlana、Huang Kun、Lopresti Brian J、Yanai Kazuhiko、Rowe Christopher C、Okamura Nobuyuki
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: - 号: 10 ページ: 1551-1559
  • DOI: 10.2967/jnumed.121.263254
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Assessing reactive astrogliosis with 18F-SMBT-1 across the Alzheimer’s disease spectrum (2022)
  • 著者名/発表者名: Villemagne Victor L、Harada Ryuichi、Dore Vincent、Furumoto Shozo、Mulligan Rachel、Kudo Yukitsuka、Burnham Samantha、Krishnadas Natasha、Bourgeat Pierrick、Xia Ying、Laws Simon、Bozinovski Svetlana、Huang Kun、Ikonomovic Milos D、Fripp Jurgen、Yanai Kazuhiko、Okamura Nobuyuki、Rowe Christopher C
  • 雑誌名: Journal of Nuclear Medicine 巻: - 号: 10 ページ: 1560-1569
  • DOI: 10.2967/jnumed.121.263255
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Middle Cerebellar Peduncle in Early Stage of Multiple System Atrophy: A THK5351 PET Study (2022)
  • 著者名/発表者名: Horimoto Yoshihiko、Hayashi Emi、Okamura Nobuyuki、Inagaki Aki、Yasui Keizo、Uchida Yuto、Ito Yoshihiro、Iida Akihiko、Sato Chikako、Anan Chise、Suzuki Ayuko、Tajima Toshihisa、Hibino Hiroaki、Kabasawa Hidehiro、Matsukawa Noriyuki
  • 雑誌名: Movement Disorders 巻: 37 号: 9 ページ: 1957-1959
  • DOI: 10.1002/mds.29143
  • 査読あり
• [学会発表] Recent advances in PET imaging of reactive astrogliosis. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: SNMMI 2023 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Analysis of [18F]SMBT-1 binding to reactive astrogliosis in postmortem brain tissues from patients with Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Harada R, Du Y, Yokoyama Y, Kudo Y, Tashiro M, Furumoto S.
  • 学会等名: SNMMI 2023 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 新規タウPETトレーサー[18F]SNFT-1の前臨床評価 (2023)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行，原田龍一，ルーッスィリスック プラディット，清水悠暉，横山裕香，堵怡青，工藤幸司，古本祥三．
  • 学会等名: 第44回日本臨床薬理学会学術総会
• [学会発表] Visualizing reactive astrogliosis using positron emission tomography. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: The 13th BRI International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Development of a highly sensitive tau tracer 18F-SNFT-1 for imaging early tau pathology in Alzheimer’s disease. (2023)
  • 著者名/発表者名: Okamura N, Harada R, Lerdsirisuk P, Shimizu Y, Yokoyama Y, Du Y, Ezura M, Arai H, Kudo Y, Furumoto S.
  • 学会等名: AD/PD2023
  • 国際学会
• [学会発表] Development of novel PET tracer [18F]SMBT-1 for imaging reactive astrogliosis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: Invited Lecture, Center for Cognition and Sociality, Institute for Basic Science, South Korea
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] PET imaging of reactive astrocytes with [18F]SMBT-1 in dementia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamura N.
  • 学会等名: 13th Congress of the World Federation of Nuclear Medicine and Biology
  • 国際学会
• [学会発表] ヒト脳内の神経炎症を非侵襲的に可視化する画像診断技術 (2022)
  • 著者名/発表者名: 岡村信行
  • 学会等名: 第96回日本薬理学会年会