モデルマウスを用いたミトコンドリアセントラルドグマの破綻病理の解明

• 研究課題/領域番号: 23240058
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 中田 和人 筑波大学, 生命環境系, 教授 (80323244)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 45,890千円 (直接経費: 35,300千円、間接経費: 10,590千円); 2015年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2014年度: 10,400千円 (直接経費: 8,000千円、間接経費: 2,400千円); 2013年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円); 2012年度: 9,880千円 (直接経費: 7,600千円、間接経費: 2,280千円); 2011年度: 9,100千円 (直接経費: 7,000千円、間接経費: 2,100千円)
• キーワード: ミトコンドリア / ミトコンドリアDNA / 突然変異 / ミトコンドリア呼吸機能異常 / ミトコンドリア病 / モデルマウス / ミトコンドリアゲノム / エネルギー代謝 / ミトコンドリアゲノム変異 / エネルギー欠損 / 病態モデルマウス / エネルギー代謝不全 / 病態発症機構

研究成果の概要

本研究では、変異型ミトコンドリアDNA（mtDNA）を導入したマウス群の作製と活用から、１）mtDNAのtRNA-Lysに点突然変異を有する新たなモデルマウスの作製に成功し、このマウスが筋疾患を発症することを明らかにし、２）mtDNAのND6に生じた点突然変異が老化依存的なリンパ腫の発症に寄与することを見出し、３）糖尿病という生体環境は変異型mtDNAの病原性を増強することを立証し、ミトコンドリアセントラルドグマの破綻病理の一端を解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Mouse somatic mutation orthologous to MELAS A3302G mutation in the mitochondrial tRNA(Leu(UUR)) gene confers respiration defects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Enoki S, Ishikawa K, Mito T, Obata K, Nagashima R, Yonekawa H, Nakada K, Hayashi J.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 467 号: 4 ページ: 1097-102
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.072
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of the nuclear-coded GCAT and SHMT2 genes confers human age-associated mitochondrial respiration defects (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashizume O, Ohnishi S, Mito T, Shimizu A, Ishikawa K, Nakada K, Soda M, Mano H, Togayachi S, Miyoshi H, Okita K, Hayashi J
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 号: 1 ページ: 10434-10434
  • DOI: 10.1038/srep10434
  • NAID: 120005819481
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A somatic T15091C mutation in the Cytb gene of mouse mitochondrial DNA dominantly induces respiration defects. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayashi C, Takibuchi G, Shimizu A, Mito T, Ishikawa K, Nakada K, Hayashi JI
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 463 号: 4 ページ: 1021-1027
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.06.052
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel MitoNEET Ligand, TT01001, Improves Diabetes and Ameliorates Mitochondrial Function in db/db Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Takehiro Takahashi, Masashi Yamamoto, Kazutoshi Amikura, Kozue Kato, Takashi Serizawa,Kanako Serizawa, Daisuke Akazawa, Takumi Aoki, Koji Kawai, Emi Ogasawara, Jun-Ichi Hayashi, Kazuto Nakada, and Mie Kainoh
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 巻: 352 号: 2 ページ: 338-345
  • DOI: 10.1124/jpet.114.220673
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transmitochondrial mito-miceΔ and mtDNA mutator mice, but not aged mice, share the same spectrum of musculoskeletal disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mito T, Ishizaki H, Suzuki M, Morishima H, Ota A, Ishikawa K, Nakada K, Maeno A, Shiroishi T, Hayashi J-I
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 456 号: 4 ページ: 933-937
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.12.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] G7731A mutation in mouse mitochondrial tRNALys regulates late-onset disorders in transmitochondrial mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Mito T, Hashizume O, Yonekawa H, Ishikawa K, Nakada K, Hayashi J-I
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 459 号: 1 ページ: 66-70
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.070
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Specific Nuclear DNA Background Is Required for High Frequency Lymphoma Development in Transmitochondrial Mice with G13997A mtDNA (2015)
  • 著者名/発表者名: Osamu Hashizume, Haruka Yamanashi, Makoto M. Taketo, Kazuto Nakada, and Jun-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 10 号: 3 ページ: e0118561-e0118561
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118561
  • NAID: 120007130305
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Administration of an Antioxidant Prevents Lymphoma Development in Transmitochondrial Mice Overproducing Reactive Oxygen Species (2014)
  • 著者名/発表者名: Haruka Yamanashi, Osamu Hashizume, Hiromichi Yonekawa, Kazuto Nakada, and Jun-Ichi Hayashi
  • 雑誌名: Exp. Anim. 巻: 63 ページ: 459-466
  • NAID: 130004701643
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selection of rodent species appropriate for mtDNA transfer to generate transmitochondrial mito-mice expressing mitochondrial respiration defects. (2014)
  • 著者名/発表者名: Enoki S, Shimizu A, Hayashi C, Imanishi H, Hashizume O, Mekada K, Suzuki H, Hashimoto T, Nakada K, Hayashi J
  • 雑誌名: Exp Anim 巻: 63 ページ: 21-30
  • NAID: 130003391604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transmitochondrial mice as models for primary prevention of diseases caused by mutation in the tRNA(Lys) gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Mito T, Hayashi C, Ogasawara E, Koba R, Negishi I, Takenaga K, Nakada K, Hayashi J
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 111 号: 8 ページ: 3104-3109
  • DOI: 10.1073/pnas.1318109111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific mtDNA mutations in mouse carcinoma cells suppress their tumor formation via activation of the host innate immune system. (2013)
  • 著者名/発表者名: Imanishi H, Takibuchi G, Kobayashi T, Ishikawa K, Nakada K, Mori M, Kikkawa Y, Takenaga K, Toyama-Sorimachi N, Hayashi J
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 9 ページ: e75981-e75981
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0075981
  • NAID: 120007136806
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymorphic mutations in mouse mitochondrial DNA regulate a tumor phenotype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takibuchi G, Imanishi H, Morimoto M, Ishikawa K, Nakada K, Toyama-Sorimachi N, Kikkawa Y, Takenaga K, Hayashi J
  • 雑誌名: Mitochondrion 巻: 13 号: 6 ページ: 881-887
  • DOI: 10.1016/j.mito.2013.07.117
  • NAID: 120007130592
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA with a large-scale deletion causes two distinct mitochondrial disease phenotypes in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katada S, Mito T, Ogasawara E, Hayashi J, Nakada K
  • 雑誌名: G3 (Bethesda) 巻: 3 号: 9 ページ: 1545-1552
  • DOI: 10.1534/g3.113.007245
  • NAID: 120007136822
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA mutations in mutator mice confer respiration defects and B-cell lymphoma development. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Mito, Yoshiaki Kikkawa, Akinori Shimizu, Osamu Hashizume, Shun Katada, Hirotake Tmaniahi Azusa Ota, Yukina Kato, Kazuto Nakada, Jun-Ichi Hayashi.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(2) 号: 2 ページ: e55789-e55789
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific mitochondrial DNA mutation in mice regulates diabetes and lymphoma development (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashizume O, Shimizu A, Yokota M, Sugiyama A, Nakada K, Miyoshi H, Itami M, Ohira M, Nagase H, Takenaga K, Hayashi J.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 巻: 109(26) 号: 26 ページ: 10528-33
  • DOI: 10.1073/pnas.1202367109
  • NAID: 120007137266
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transmitochondrial mice as models for mitochondrial DNA-based diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakada, K.
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 60 ページ: 421-431
  • NAID: 10029835173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear but Not Mitochondrial DNA Involvement in Respiratory Complex I Defects Found in Senescence-Accelerated Mouse Strain, SAMP8 (2011)
  • 著者名/発表者名: Imanishi, H.
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 60 ページ: 397-404
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA mutations regulate metastasis of human breast cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Imanishi, H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • 査読あり
• [学会発表] ミトコンドリアゲノム変異のマウス逆遺伝学～ミトコンドリアダイナミクスと病態発症調節～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田和人
  • 学会等名: 第15回日本ミトコンドリア学会年会
  • 発表場所: 福井県福井市
  • 年月日: 2015-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] 突然変異型ミトコンドリアゲノムのマウス逆遺伝学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田和人
  • 学会等名: 日本遺伝学会第87回大会
  • 発表場所: 宮城県仙台市
  • 年月日: 2015-09-24
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアセントラルドグマの破綻病理～多様な病型形成機構の理解に向けて～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 中田和人
  • 学会等名: 第119回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 年月日: 2015-04-17
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリアセントラルドグマの破綻病理に関する基礎研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中田和人
  • 学会等名: 国立遺伝学研究所研究集会～オルガネラゲノムに支配される生命現象～
  • 発表場所: 国立遺伝学研究所（静岡県三島市）
  • 年月日: 2014-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] 突然変異型ミトコンドリアゲノムの病原性制御～ミトコンドリア・ダイナミクスの関与～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 中田和人、石原直忠、林純一
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] ミトコンドリア遺伝子疾患の病態発現機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中田和人
  • 学会等名: アディポ・サイエンスシンポジウム
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪府豊中市）
  • 年月日: 2014-08-23
  • 招待講演
• [学会発表] Model mouse studies: Regulation of threshold effects on pathogenesis of mitochondrial DNA-based disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuto Nakada
  • 学会等名: Euromit 2014
  • 発表場所: Tampere, Finland
  • 年月日: 2014-06-15
  • 招待講演
• [学会発表] Reverse genetic studies on mutant mitochondrial genomes in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuto Nakada and Jun-Ichi Hayashi
  • 学会等名: The 4th International Symposium on Dynamics of Mitochondria (DynaMito2013)
  • 発表場所: Okinawa Zanpamisaki Royal Hotel, Okinawa, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Reverse genetic studies on mammalian mtDNA mutations (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakada, K.
  • 学会等名: The Eighth European Meeting on Mitochondrial Pathology
  • 発表場所: ザラゴザ、スペイン(招待講演)
  • 年月日: 2011-06-22
• [学会発表] ミトコンドリア糖尿病のマウス逆遺伝学
  • 著者名/発表者名: 中田和人
  • 学会等名: 第85回日本生化学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡
• [学会発表] 病原性ミトコンドリアゲノム変異のマウス逆遺伝学
  • 著者名/発表者名: 中田和人
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
• [備考] 筑波大学生命環境系 中田ー石川研究室
  • URL: http://www.biol.tsukuba.ac.jp/~jih-kzt/
• [備考]
  • URL: http://www.biol.tsukuba.ac.jp/~jih-kzt/
• [備考] Jun-Ichi Hayashi + Kazuto Nakada's Lab
  • URL: http://www.biol.tsukuba.ac.jp/~jih-kzt/
• [備考] Jun-Ichi Hayashi + Kazuto Nakada's Lab
  • URL: http://www.biol.tsukuba.ac.jp/~jih-kzt/