ＨＢ－ＥＧＦによる癌細胞の増殖・悪性化機構の解析

• 研究課題/領域番号: 23240126
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 目加田 英輔 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (20135742)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 49,140千円 (直接経費: 37,800千円、間接経費: 11,340千円); 2013年度: 15,210千円 (直接経費: 11,700千円、間接経費: 3,510千円); 2012年度: 15,210千円 (直接経費: 11,700千円、間接経費: 3,510千円); 2011年度: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
• キーワード: EGFファミリー / 増殖因子 / 増殖抑制 / EGF受容体 / 心臓弁 / EGFリセプター / ＨＢ-ＥＧＦ / ＥＧＦ受容体

研究成果の概要

本研究課題の目的は、細胞増殖因子HB-EGFの癌における役割と分子機構の解明並びに新たな分子標的治療法の探索を行うことである。平成２３年度は子宮頸癌を例に癌－癌間質相互作用におけるHB-EGFの役割解析を中心に研究を進め、子宮頸癌の治療にHB-EGF阻害剤とPDGF阻害剤併用の有効性を示した。平成２４－２５年度は、癌細胞では増殖促進や悪性化に働くHB-EGFが正常発生過程である心臓弁形成期には増殖抑制作用を示すことを明らかにし、その詳細なメカニズムを解析すると同時に、HB-EGFの増殖促進作用を増殖抑制作用に切り替える新たな癌治療法の可能性を提唱した。

研究成果

• [雑誌論文] Co-occurrence of tetraspanin and ROS generators: Conservation in protein cross-linking and other developmental processes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moribe H, Mekada E.
  • 雑誌名: Worm 巻: 2 号: 2 ページ: 23415-23416
  • DOI: 10.4161/worm.23415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metastasis Suppressor Tetraspanin CD82/KAI1 Regulates Ubiquitylation of Epidermal Growth Factor Receptor. (2013)
  • 著者名/発表者名: Odintsova E, van Niel G, Conjeaud H, Raposo G, Iwamoto R, Mekada E, Berditchevski F.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 288 号: 36 ページ: 26323-26334
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.439380
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conditional loss of heparin-binding EGF-like growth factor results in enhanced liver fibrosis after bile duct ligation in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takemura T, Yoshida Y, Kiso S, Kizu T, Furuta K, Ezaki H, Hamano M, Egawa M, Chatani N, Kamada Y, Imai Y, Higashiyama S, Iwamoto R, Mekada E, Takehara T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 437 号: 2 ページ: 185-191
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of anti-HB-EGF immunoliposomes for the treatment of breast cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: K. Nishikawa, T. Asai, H. Shigematsu, K. Shimizu, H. Kato, Y. Asano, S. Takashima, E. Mekada, N. Oku, T. Minamino
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 160 号: 2 ページ: 274-280
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2011.10.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] MIG-13 controls anteroposterior cell migration by interacting with UNC-71/ADM-1 and SRC-1 in Caenorhabditis elegans (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuda H, Nakamura, Takata N, Itoh B, Hirose T, Moribe H, Mekada E, Okada M
  • 雑誌名: FEBS Lett 2012 巻: 586(6) 号: 6 ページ: 740-6
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.01.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conditional knockout of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor in the liver accelerates carbon tetrachloride-induced liver injury in mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takemura, T., YoshidaY., Kiso, S., Saji, Y., Ezaki, H., Hamano, M., Kizu, T., Egawa, M., Chatani, N., Furuta, K., Kamada, Y., Iwamoto, R., Mekada, E., Higashiyama, S., Hayashi, N. and Takehara, T.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 号: 4 ページ: 384-393
  • DOI: 10.1111/j.1872-034x.2012.01074.x
  • NAID: 10031194550
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tetraspanin is required for generation of reactive oxygen species by the dual oxidase system in Caenorhabditis elegans. (2012)
  • 著者名/発表者名: Moribe, H., Konakawa, R., Yoneda, T., Koga, D., Ushiki, T., Nakamura K. and Mekada, E.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 8 号: 9 ページ: e1002957-e1002957
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1002957
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soluble heparin-binding EGF-like growth factor (HB-EGF) detected by newly developed immuno-PCR method is a clear-cut serological biomarker for ovarian cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kasai N, Kobayashi K, Shioya S, Yoshikawa Y, Yotsumoto F, Miyamoto S, Mekada E, Enokizono J.
  • 雑誌名: Am J Transl Res. 巻: 4 ページ: 415-421
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel anti-human HB-EGF monoclonal antibody with multiple anti-tumor mechanisms against ovarian cancer cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto, S.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Res. 巻: 17 ページ: 6733-6741
  • 査読あり
• [雑誌論文] HB-EGF and PDGF mediate reciprocal interactions of carcinoma cells with cancer-associated fibroblasts to support progression of uterine cervical cancers. (2011)
  • 著者名/発表者名: Murata, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 71 ページ: 6633-6664
  • 査読あり
• [雑誌論文] Proteolytic activation of heparin-binding EGF-like growth factor by membrane-type matrix metalloproteinase-1 in ovarian carcinoma cells. (2011)
  • 著者名/発表者名: Koshikawa N.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 102 ページ: 111-116
  • 査読あり
• [学会発表] 子宮頚癌ではHB-EGFとPDGFを介して癌細胞と癌関連線維芽細胞が相互作用し、癌細胞の増殖を促進する (2011)
  • 著者名/発表者名: 村田卓也
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] The role of tetraspanins in the dual oxidase system of C.elegans and humans. (2011)
  • 著者名/発表者名: Eisuke Mekada
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conferences Membrane Organization by Molecular Scaffolds.
  • 発表場所: Saxtons River, Vermont (U.S.A.)
  • 招待講演
• [学会発表] FAKのFERMﾄﾞﾒｲﾝのﾘﾝ酸化によるHB-EGF依存的細胞増殖制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 水島寛人
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] HB-EGF細胞質内ﾌﾗｸﾞﾒﾝﾄは破骨細胞の分化を負に制御する (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村尚志
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] ﾃﾄﾗｽﾊﾟﾆﾝによる活性酸素産生の制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森部弘樹
  • 学会等名: 第63回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Clinical development of the diphtheria toxin mutant CRM197 for cancer therapy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Eisuke Mekada
  • 学会等名: ETOX15 European Workshop on Bacterial Protein Toxins.
  • 発表場所: Oslo (Norway)
  • 招待講演
• [備考] 大阪大学 微生物病研究所 細胞機能分野 目加田研究室
  • URL: http://cell-biology.biken.osaka-u.ac.jp/MekadaLabHP/Home.html