創造的インテリジェントＤＤＳによる脳虚血再灌流障害の診断と治療の新展開

• 研究課題/領域番号: 23249005
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 物理系薬学
• 研究機関: 静岡県立大学
• 研究代表者: 奥 直人 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (10167322)
• 研究分担者: 清水 広介 静岡県立大学, 薬学部, 講師 (30423841) ; 武田 厚司 静岡県立大学, 薬学部, 教授 (90145714)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 47,970千円 (直接経費: 36,900千円、間接経費: 11,070千円); 2014年度: 7,670千円 (直接経費: 5,900千円、間接経費: 1,770千円); 2013年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円); 2012年度: 10,530千円 (直接経費: 8,100千円、間接経費: 2,430千円); 2011年度: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円)
• キーワード: 脳梗塞 / 虚血再灌流障害 / 薬物送達システム / ＤＤＳ / リポソーム / 脳保護薬 / ナノ粒子 / 運動機能 / ＰＥＴ / アシアロエリスロポエチン / ファスジル / タクロリムス / 虚血性疾患 / 薬物送達 / DDS / エリスロポエチン / 細胞保護効果 / 行動薬理

研究成果の概要

脳血管疾患は、我が国の死因別死亡率第4位、要介護第1位の重篤な疾患であり、その6割が脳梗塞である。本研究は、脳梗塞の新たな治療薬として脳梗塞部位に薬を運ぶ薬物送達システムを利用した製剤を創り、その有効性を示すものである。普段は血液中から脳組織への物質透過は厳密に制御されているが、脳梗塞時にはこの関門が破綻する。我々は100 nm(1万分の1 mm）の脂質でできたカプセル(リポソーム)が、虚血部位に入ることを見出した。このリポソームの表面に脳細胞を保護するタンパク質を付けたり、リポソーム内に脳保護薬を入れると、脳梗塞で死ぬ脳細胞の数が減り、後遺症の指標である運動機能の低下が一部抑えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Real-time trafficking of PEGylated liposomes in the rodent focal brain ischemia analyzed by positron emission tomography (2014)
  • 著者名/発表者名: Fukuta T, Ishii T, Asai T, Nakamura G, Takeuchi Y, Sato A, Agato Y, Shimizu K, Asai S, Fukumoto D, Harada N, Tsukada H, Kawaguchi AT, Oku N
  • 雑誌名: Artificial organs 巻: 38 号: 8 ページ: 662-6
  • DOI: 10.1111/aor.12350
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuroprotective effect of nobiletin on cerebral ischemia-reperfusion injury in transient middle cerebral artery-occluded rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yasuda N, Ishii T, Oyama D, Fukuta T, Agato Y, Sato A, Shimizu K, Asai T, Asakawa T, Kan T, Yamada S, Ohizumi Y, Oku N.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1559 ページ: 46-54
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2014.02.007
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Treatment of cerebral ischemia-reperfusion injury with PEGylated liposomes encapsulating FK506. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Asai T, Oyama D, Agato Y, Yasuda N, Fukuta T, Shimizu K, Minamino T, Oku N.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 27 号: 4 ページ: 1362-1370
  • DOI: 10.1096/fj.12-221325
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanoparticles accumulate in ischemic core and penumbra region even when cerebral perfusion is reduced. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishii T, Fukuta T, Agato Y, Oyama D, Yasuda N, Shimizu K, Kawaguchi AT, Asai T, Oku N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 430 号: 4 ページ: 1201-1205
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.12.080
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amelioration of cerebral ischemia-reperfusion injury based on liposomal drug delivery system with asialo-erythropoietin (2012)
  • 著者名/発表者名: T.Ishii, T.Asai, D.Oyama, T.Fukuta, N.Yasuda, K.Shimizu, T.Minamino, N.Oku
  • 雑誌名: Journal of Controlled Release 巻: (In press) 号: 1 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.02.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] A single injection of liposomal asialo-erythropoietin improves motor function deficit caused by cerebral ischemia/reperfusion. (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Ishii, T. Asai, T. Fukuta, D. Oyama, N. Yasuda, Y. Agato, K. Shimizu, T. Minamino, N. Oku
  • 雑誌名: Int. J. Pharm. 巻: 439 号: 1-2 ページ: 269-274
  • DOI: 10.1016/j.ijpharm.2012.09.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] PET imaging of nobiletin based on a practical total synthesis (2011)
  • 著者名/発表者名: T.Asakawa, et al
  • 雑誌名: Chem.Commun. 巻: 47 ページ: 2868-2870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Akt(ser473) phosphorylation and rapamycin-resistant cell growth by knockdown of mammalian target of rapamycin with small interfering RNA in vascular endothelial growth factor receptor-1-targeting vector (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Koide, et al
  • 雑誌名: Biol.Pharm.Bull. 巻: 34 ページ: 602-608
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transient increase in Zn^<2+> in hippocampal CA1 pyramidal neurons causes reversible memory deficit (2011)
  • 著者名/発表者名: A.Takeda, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • 査読あり
• [学会発表] リポソームを用いた脳虚血部位への脳保護剤デリバリー (2014)
  • 著者名/発表者名: 11.福田達也、浅井知浩、佐藤晶彦、清水広介、南野哲男、塚田秀雄、奥 直人
  • 学会等名: 第36回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2014-11-21
• [学会発表] Delivery of neuroprotective agents to ischemic brain region using liposomes for stroke treatment. (2014)
  • 著者名/発表者名: 10.Tatsuya Fukuta, Tomohiro Asai, Akihiko Sato, Kosuke Shimizu, Tetsuo Minamino, Hideo Tsukada, Naoto Oku
  • 学会等名: The 2nd International Conference on Pharma and Food
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2014-11-05
• [学会発表] Development of anti-high mobility group box-1 synthetic polymer nanoparticles for the treatment of cerebral ischemia-reperfusion injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: 6.Tatsuya Fukuta, Hiroyuki Koide, Yu Hoshino, Yoshiko Miura, Kenneth J. Shea, Naoto Oku
  • 学会等名: 248th American Chemical Society National Meeting & Exposition
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2014-08-12
• [学会発表] The design of a liposomal delivery system for the treatment of ischemic stroke. (2014)
  • 著者名/発表者名: 5.Tomohiro Asai, Tatsuya Fukuta, Takayuki Ishii, Akihiko Sato, Takashi Kikuchi, Kosuke Shimizu, Hideo Tsukada, Naoto Oku
  • 学会等名: Liposome Research Days 2014
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2014-08-06
• [学会発表] 分子イメージングとDDS創薬 (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥 直人、清水広介、浅井知浩、菅 敏幸、塚田秀夫
  • 学会等名: 第30回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-31
  • 招待講演
• [学会発表] 脳虚血時におけるリポソームの動態解析と脳梗塞治療への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 2.福田達也、佐藤昌彦、菊地隆司、清水広介、浅井知浩、南野哲男、塚田秀夫、奥 直人
  • 学会等名: 第30回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-30
• [学会発表] NMDA受容体遮断薬内封リポソームを用いた脳虚血再灌流障害の治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 3.菊地隆司、上戸由里佳、福田達也、清水広介、浅井知浩、奥 直人
  • 学会等名: 第30回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-07-30
• [学会発表] リポソームDDS製剤の虚血時投与による脳虚血/再灌流障害治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 1.福田達也、佐藤昌彦、菊地隆司、清水広介、浅井知浩、南野哲男、奥 直人
  • 学会等名: 日本薬剤学会第29年会
  • 発表場所: 大宮
  • 年月日: 2014-05-20
• [学会発表] 脳梗塞に対する新規脳保護療法の構築に向けたリポソームDDSの応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤晶彦、福田達也、石井貴之、尾山大、安田和、上戸由里佳、清水広介、浅井知浩、南野哲男、奥直人
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] FK506封入PEG修飾リポソームによる脳虚血/再灌流障害治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上戸由里佳、石井貴之、尾山大、安田和、福田達也、佐藤晶彦、清水広介、浅井知浩、南野哲男、奥直人
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] FK506封入PEG修飾リポソームを用いた脳虚血再灌流障害治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石井貴之、上戸由里佳、尾山大、安田和、福田達也、浅井知浩、清水広介、南野哲男、奥直人
  • 学会等名: 第28回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 脳梗塞に対する新規脳保護戦略構築に向けたリポソームDDSの応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福田達也、石井貴之、尾山大、安田和、上戸由里佳、浅井知浩、清水広介、南野哲男、奥直人
  • 学会等名: 第28回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] FK506のリポソーム化による脳虚血/再灌流障害抑制効果の増強 (2012)
  • 著者名/発表者名: 上戸由里佳、石井貴之、尾山大、安田和、福田達也、佐藤晶彦、浅井知浩、清水広介、南野哲男、奥直人
  • 学会等名: 第58回日本薬学会東海支部総会･大会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] Treatment of cerebral ischemia/reperfusion injury with asialoerythropoietin -modified PEGylated liposomes (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Fukuta, Takayuki Ishii, Tomohiro Asai, Dai Oyama, Nodoka Yasuda, Kosuke Shimizu, Tetsuo Minamino, Naoto Oku
  • 学会等名: Liposome Research Days 2012
  • 発表場所: Hangzhou, China
• [学会発表] Development of PEGylated liposomes encapsulating FK506 for the treatment of cerebral ischemia/reperfusion injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Ishii, Tomohiro Asai, Dai Oyama, Yurika Agato, Nodoka Yasuda, Tatsuya Fukuta, Kosuke Shimizu, Tetsuo Minamino, Naoto Oku
  • 学会等名: Liposome Research Days 2012
  • 発表場所: Hangzhou, China
• [学会発表] Application of liposomal DDS for the treatment of ischemia/reperfusion injury (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoto Oku, et al
  • 学会等名: International Liposome Society 2011
  • 発表場所: London, UK(Invited)
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] 脳虚血再灌流障害治療に向けたアシアロエリスロポエチン修飾リポソームの開発 (2011)
  • 著者名/発表者名: 尾山大, 他
  • 学会等名: 日本薬剤学会第26年会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-29
• [学会発表] 脳虚血再灌流障害治療に向けたasialo-EPO修飾PEGリポソームの応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 福田達也, 他
  • 学会等名: 第75回日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] Treatment of Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury with Liposomal Asialo-Erythropoietin (2011)
  • 著者名/発表者名: Dai Oyama, et al
  • 学会等名: Liposomes Jerusalem
  • 発表場所: Jerusalem, Israel
  • 年月日: 2011-05-15
• [学会発表] 脳梗塞新規治療戦略構築に向けたリポソームDDSの応用
  • 著者名/発表者名: 福田達也、佐藤晶彦、清水広介、浅井知浩、南野哲男、塚田秀夫、奥直人
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Neuroprotective Effect of PEGylated Liposomes Encapsulating FK506 on Cerebral Ischemia-reperfusion Injury.
  • 著者名/発表者名: Yurika Agato, Takayuki Ishii, Dai Oyama, Nodoka Yasuda, Tatsuya Fukuta, Akihiko Sato, Kosuke Shimizu, Tomohiro Asai, Tetsuo Minamino, Naoto Oku:
  • 学会等名: 40th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
  • 発表場所: Honolulu, Hawaii, USA
• [学会発表] Development of liposomal drug delivery system for ischemic stroke treatment before reperfusion of cerebral blood flow
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Fukuta, Takayuki Ishii, Akihiko Sato, Yurika Agato, Kosuke Shimizu, Tomohiro Asai, Tetsuo Minamino, Naoto Oku
  • 学会等名: Development of liposomal drug delivery system for ischemic stroke treatment before reperfusion of cerebral blood flow
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 脳虚血/再灌流障害治療を目的としたリポソームDDSの応用
  • 著者名/発表者名: 石井貴之、尾山大、福田達也、安田和、上戸由里佳、佐藤晶彦、浅井知浩、清水広介、南野哲男、奥直人
  • 学会等名: 第22回DDSカンファランス
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] Liposomal drug delivery system as a pre-reperfusion therapy for ischemic stroke
  • 著者名/発表者名: Fukuta T, Ishii T, Sato A, Agato Y, Shimizu K, Asai T, Minamino T, Tsukada H, Oku N
  • 学会等名: The 4th International Symposium on Artificial Oxygen Carriers
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] NMDA受容体遮断薬内封リポソームを用いた脳虚血/再灌流障害治療による神経保護
  • 著者名/発表者名: 上戸由里佳、石井貴之、菊地隆司、福田達也、清水広介、浅井知浩、奥直人
  • 学会等名: 第35回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Liposomal drug delivery system for the treatment of ischemic stroke before restoration of cerebral blood flow
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Fukuta, Tomohiro Asai, Akihiko Sato, Yurika Agato, Kosuke Shimizu, Hideo Tsukada, Naoto Oku
  • 学会等名: International Liposome Society 2013 Meeting
  • 発表場所: London, UK
• [備考]
  • URL: http://w3pharm.u-shizuoka-ken.ac.jp/radiobio/gyouseki_MBC.html