ヌクレアーゼ抵抗性ヌクレオシドを搭載した細胞標的化機能性一本鎖核酸の創出

• 研究課題/領域番号: 23249008
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 松田 彰 北海道大学, 薬学研究科(研究院), その他 (90157313)
• 連携研究者: 佐藤 浩輔 北海道大学, 大学院薬学研究院, 助教 (70415686) ; 佐藤 悠介 北海道大学, 大学院薬学研究院, 特任助教 (10735624)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 47,840千円 (直接経費: 36,800千円、間接経費: 11,040千円); 2014年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円); 2013年度: 11,050千円 (直接経費: 8,500千円、間接経費: 2,550千円); 2012年度: 10,790千円 (直接経費: 8,300千円、間接経費: 2,490千円); 2011年度: 14,950千円 (直接経費: 11,500千円、間接経費: 3,450千円)
• キーワード: 核酸医薬 / 組織標的化 / PSMA / オリゴヌクレオチド / ヌクレアーゼ抵抗性 / SPAAC / DNMT1 / stat3 / 核酸創薬 / 2'-OMe-4'-チオリポヌクレオシド / アンチマイクロRNA / shRNA / ホスホロチオエート結合 / ホスホジエステル結合

研究成果の概要

核酸医薬の細胞・組織標的化を目的にした。(1)肝臓で高発現しているmicroRNA-122に対するアンチセンス分子をヌクレアーゼ抵抗性ヌクレオシドで合成し、肝臓標的化能に優れるpH応答性カチオン性脂質から作製したリポソームに搭載しマウスに静脈注射した。その結果、microRNA-122で抑制されていたmRNAs量が回復し、血中コレステロールの低下が約２週間持続した。(2)エピジェネティックスで重要なDNA CpG配列の選択的メチル化酵素阻害剤を開発し、前立腺ガンに高発現しているPSMAを標的とするリガンドを結合した。この阻害剤はPSMA発現前立腺ガン細胞選択的に増殖抑制活性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Transcription of 4’-thioDNA templates to natural RNA in vitro and in mammalian cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, H.; Furukawa, K.; Kamiya, H.; Minakawa, N.; Matsuda, A.
  • 雑誌名: Chem. Commun. 巻: 51 号: 37 ページ: 7887-7890
  • DOI: 10.1039/c4cc08862j
  • NAID: 120005714777
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The systemic administration of an anti-miRNA oligonucleotide encapsulaed pH-sensitive liposome results in reduced level of hepatic microRNA-122 in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroto Hatakeyama, Manami Murata, Yusuke Sato, Mayumi Takahashi, Noriyuki Minakawa, Akira Matsuda, Hideyoshi Harashima
  • 雑誌名: J. Control. Release 巻: 173 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2013.10.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An intracellular buildup reaction of active siRNA species from short RNA fragments. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama, H.; Nakashima, Y.; Shuto, S.; Matsuda, A.; Itoh, Y.; Abe, H.
  • 雑誌名: Chem. Commun. 巻: 50 号: 11 ページ: 1284-1287
  • DOI: 10.1039/c3cc47529h
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First synthesis of fully modified 4'-selenoRNA and 2'-OMe-4'-selenoRNA based on the mechanistic considerations of an unexpected strand break. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tarashima, N.; Hayashi, K.; Terasaki, M.; Tanike, H.; Inagaki, Y.; Fukuda, Y.; Furukawa, K.; Matsuda, A.; Minakawa,
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 16 号: 18 ページ: 4710-4713
  • DOI: 10.1021/ol502077h
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Chemistry, Properties, and in Vitro and in Vivo Applications of 2'-O-Methoxyethyl-4'-thioRNA, a Novel Hybrid Type of Chemically Modified RNA (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito, Y.; Hashimoto, Y.; Arai, M.; Tarashima, N.; Miyazawa, T.; Miki, K.; Takahashi, M.; Furukawa, K.; Yamazaki, N.; Matsuda, A.; Ishida,T.; Minakawa, N.
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 15 号: 17 ページ: 2535-2540
  • DOI: 10.1002/cbic.201402398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selective transcription of an unnatural naphthyridine:imidazopyrimidine base pair containing four hydrogen bonds by using T7 RNA polymerase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nomura, Y.; Kashiwagi, S.; Sato, K.; Matsuda, A.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 巻: 53 号: 47 ページ: 12844-12848
  • DOI: 10.1002/anie.201406402
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PCR Amplification of 4'-ThioDNA Using 2'-Deoxy-4'-thionucleoside 5'-Triphosphates. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kojima, T. ; Furukawa, K. ; Maruyama, H. ; Inoue, N. ; Tarashima, N. ; Matsuda, A. ; Minakawa, N.
  • 雑誌名: ACS Synth. Biol. 巻: 2 号: 9 ページ: 529-536
  • DOI: 10.1021/sb400074w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular stability of 2'-OMe-4'-thioribonucleoside modified siRNA leads to long-term RNAi effect (2012)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Takahashi
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: (in press) 号: 12 ページ: 5787-5793
  • DOI: 10.1093/nar/gks204
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double-stranded oligonucleotides containing 5-aminomethyl-2’-deoxyuridine form thermostable anti-parallel triplexes with single-stranded DNA or RNA. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shibata, A.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 22 号: 8 ページ: 2681-2683
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.03.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluorescence properties of 5-(5,6-dimethoxybenzothiazol-2-yl)-2'-deoxyuridine (btdU) and oligodeoxyribonucleotides containing btdU (2011)
  • 著者名/発表者名: Hirose, W
  • 雑誌名: Eur.J.Org.Chem. 巻: 2011 号: 31 ページ: 6206-6217
  • DOI: 10.1002/ejoc.201100818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly Fluorescent 5-(5,6-Dimethoxybenzothiazol-2-yl)-2'-Deoxyuridine 5'-Triphosphate as an Efficient Substrate for DNA Polymerases (2011)
  • 著者名/発表者名: Sato, K.
  • 雑誌名: ChemBioChem 巻: 12 号: 15 ページ: 2341-2346
  • DOI: 10.1002/cbic.201100452
  • 査読あり
• [雑誌論文] New imidazopyridopyrimidine : naphthyridine base-pairing motif, ImNN:NaOO, consisting of a DAAD:ADDA hydrogen bonding pattern, markedly stabilize DNA duplexes (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuramoto, K.
  • 雑誌名: Chem.Commun. 巻: 47 号: 38 ページ: 10818-10820
  • DOI: 10.1039/c1cc13805g
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly efficient enzymatic synthesis of 3'deoxyapionucleic acid(apioNA) having the four natural nucleobases (2011)
  • 著者名/発表者名: Kataoka, M.
  • 雑誌名: Chem.Commun. 巻: 47 号: 30 ページ: 8700-8702
  • DOI: 10.1039/c1cc12980e
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural Feature of DNA Recognized by HMGB1 (2011)
  • 著者名/発表者名: Furuita, Kyoko ; Murata, Shunpei ; Jee, Jun Goo ; Ichikawa, Satoshi ; Matsuda, Akira ; Kojima, Chojiro
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc 巻: 133 号: 15 ページ: 5788-5790
  • DOI: 10.1021/ja2013399
  • 査読あり
• [学会発表] 四本の水素結合対を持つ塩基対の酵素的取込みー第三の塩基対創出を目指してー (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田 彰
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会、一般シンポジウム「アカデミア創薬に向けた核酸化学の新たな取り組み」
  • 発表場所: 神戸学院大学・兵庫
  • 年月日: 2015-03-28
• [学会発表] 核酸医薬の組織標的化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松田 彰
  • 学会等名: 抗体医薬・核酸医薬開発コンソーシアムシンポジウム（医薬基盤研）
  • 発表場所: コクヨホール・東京
  • 年月日: 2015-01-30
  • 招待講演
• [学会発表] 核酸医薬の組織標的化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松田 彰
  • 学会等名: アンチセンスDNA/RNA研究会・特別シンポジウム「核酸医薬の過去・現在・未来」
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス・東京
  • 年月日: 2014-09-07
  • 招待講演
• [学会発表] バイオ創薬のススメ (2014)
  • 著者名/発表者名: 松田 彰
  • 学会等名: 理研シンポジウム、第９回有機合成化学のフロンティア
  • 発表場所: 理化学研究所、埼玉
  • 年月日: 2014-06-27
  • 招待講演
• [学会発表] ヌクレアーゼ抵抗性4'-チオ核酸誘導体を用いる核酸医薬の創製を目指して (2011)
  • 著者名/発表者名: 松田彰
  • 学会等名: 第6回分子複合医薬研究会
  • 発表場所: 産業技術総合研究所関西センター(大阪府)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-23
• [学会発表] バイオ創薬のすすめ
  • 著者名/発表者名: 松田 彰
  • 学会等名: 創薬懇話会2013
  • 発表場所: 定山渓ビューホテル（札幌市）
  • 招待講演
• [学会発表] バイオ創薬のすすめ
  • 著者名/発表者名: 松田 彰
  • 学会等名: 第3回CSJ化学フェスタ2013
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • 招待講演
• [学会発表] バイオ創薬のススメ
  • 著者名/発表者名: 松田 彰
  • 学会等名: 第32回白金シンポジウム－創薬研究の最前線－
  • 発表場所: 北里大学薬学部コンベンションホール（東京都港区）
  • 招待講演
• [学会発表] 2’-O-Me-4’-thioRNA as a Potential Use for Oligonucleotide Therapeutics
  • 著者名/発表者名: Akira Matsuda
  • 学会等名: 8th Annual Meeting of the Oligonucleotide therapeutics Society
  • 発表場所: The Conference Center at the Harvard Medical School（USA）
  • 招待講演
• [学会発表] Development of Sugar-modified Cytosine Nucleosides as Antitumor Agents,Old Stories for Future Success
  • 著者名/発表者名: Akira Matsuda
  • 学会等名: 20th International Roundtable for Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids
  • 発表場所: McGill University（Canada）
  • 招待講演
• [図書] Curr. Protoc. Nuceic Acid Chem. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minakawa, N.; Matsuda, A.
  • 総ページ数: 15
  • 出版者: Wiley
• [図書] Chemical Biology of Nucleic Acids, RNA Technologies, (2014)
  • 著者名/発表者名: Minakawa, N.; Matsuda, A.
  • 総ページ数: 599
  • 出版者: Springer
• [図書] 次世代がん戦略研究update がん基盤生物学―革新的シーズ育成に向けて－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 松田彰、清木元治、秋山徹、石川冬木、内海潤、近藤豊、中山敬一、平尾敦
  • 総ページ数: 336
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 核酸創薬:CSJカレントレビュー06,核酸化学のニュートレンド (2011)
  • 著者名/発表者名: 松田彰
  • 総ページ数: 218
  • 出版者: 化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/yakka/Matsuda_Lab/Matsuda_Lab_Home.html
• [産業財産権] オリゴヌクレオチド誘導体、並びにオリゴヌクレオチド誘導体を含む治療用医薬組成物及び診断用医薬組成物 (2011)
  • 発明者名: 松田彰, 高橋真由美
  • 権利者名: 北海道大学
  • 産業財産権番号: 2011-125734
  • 出願年月日: 2011-06-03