代表的肺難治性疾患の発症関連遺伝子解明と創薬への応用

• 研究課題/領域番号: 23249045
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 長瀬 隆英 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (40208004)
• 連携研究者: 清水 孝雄 東京大学, 大学院医学系研究科, 特任教授 (80127092)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 46,800千円 (直接経費: 36,000千円、間接経費: 10,800千円); 2015年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2014年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円); 2013年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円); 2012年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円); 2011年度: 12,220千円 (直接経費: 9,400千円、間接経費: 2,820千円)
• キーワード: ＣＯＰＤ / 肺線維症 / ARDS / 呼吸器内科学 / 呼吸器内科 / 肺炎症 / 転写コアクチベーター / siRNA / エイコサノイド

研究成果の概要

COPD、ARDS、肺線維症などの難治性肺疾患の病態機序・治療標的は未だに不明であり、その解明が急務とされている。本研究では、脂質性メディエ－タ－や転写コアクチベーターTAZに着目し、遺伝子改変マウスを駆使することにより、その病態解明および治療標的の同定を目指した。その結果、脂質性メディエ－タ－やTAZが難治性肺疾患の病態機序に関与することが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Interleukin-17A and Toll-Like Receptor 3 Ligand Poly(I:C) Synergistically Induced Neutrophil Chemoattractant Production by Bronchial Epithelial Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: MatsuzakiH, Mikami Y, Yamauchi Y ,et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 10 ページ: 10-10
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141746
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hippo and TGF-β interplay in the lung field (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito A, Nagase T
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 巻: 309(8) 号: 8 ページ: L756-L767
  • DOI: 10.1152/ajplung.00238.2015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone methylation-mediated silencing of miR-139 enhances invasion of non-small-cell lung cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Kousuke Watanabe, Yosuke Amano, Rie Ishikawa, Mitsuhiro Sunohara, Hidenori Kage, Junji Ichinose, Atsushi Sano, Jun Nakajima, Masashi Fukayama, Yutaka Yatomi, Takahide Nagase, Nobuya Ohishi and Daiya Takai
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: 4 号: 10 ページ: 1573-82
  • DOI: 10.1002/cam4.505
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of clinical characteristics and outcomes between aspiration pneumonia and community-acquired pneumonia in patients with chronic obstructive pulmonary disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y, Yasunaga H, Matsui H, et al.
  • 雑誌名: BMC Pulm Med 巻: 15 号: 1 ページ: 69-69
  • DOI: 10.1186/s12890-015-0064-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oncogenic activity of BIRC2 and BIRC3 mutants independent of nuclear factor-κB-activating potential. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamato A, Soda M, Ueno T, Kojima S, Sonehara K, Kawazu M, Sai E, Yamashita Y, Nagase T, Mano H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 号: 9 ページ: 1137-42
  • DOI: 10.1111/cas.12726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of α1 and α2 chains of type IV collagen in early fibrotic lesions of idiopathic interstitial pneumonias and migration of lung fibroblasts. (2015)
  • 著者名/発表者名: Urushiyama H, Terasaki Y, Nagasaka S, Terasaki M, Kunugi S, Nagase T, Fukuda Y, Shimizu A.
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 95 号: 8 ページ: 872-885
  • DOI: 10.1038/labinvest.2015.66
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of in-hospital mortality in patients with COPD, asthma and asthma-COPD overlap exacerbations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y, Yasunaga H, Matsui H, et al.
  • 雑誌名: Respirology 巻: 20 号: 6 ページ: 940-946
  • DOI: 10.1111/resp.12556
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ovary-dependent emphysema augmentation and osteopontin induction in adult female mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Niikura Y, Ishii T, Hosoki K, Nagase T, Yamashita N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 461 号: 4 ページ: 642-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.081
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Factors that predict in-hospital mortality in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa W, Yamauchi Y, Yasunaga H, Sunohara M, Jo T, Matsui H, Fushimi K, Takami K, Nagase T
  • 雑誌名: Allergy. 巻: 70 号: 5 ページ: 585-90
  • DOI: 10.1111/all.12597
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Oncogenic TPM3-ALK activation requires dimerization through the coiled-coil structure of TPM3 (2015)
  • 著者名/発表者名: Amano Y, Ishikawa R, Sakatani T, Ichinose J, Sunohara M, Watanabe K, Kage H, Nakajima J, Nagase T, Ohishi N, Takai D
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 13 号: 3 ページ: 457-60
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.01.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lymphotoxin β receptor signaling induces IL-8 production in human bronchial epithelial cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mikami Y, Matsuzaki H, Horie M, Noguchi S, Jo T, Narumoto O, Kohyama T, Takizawa H, Nagase T, Yamauchi Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 12 ページ: 1-21
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0114791
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alternative polyadenylation is associated with lower expression of PABPN1 and poor prognosis in non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichinose J, Watanabe K, Sano A, Nagase T, Nakajima J, Fukayama M, Yatomi Y, Ohishi N, Takai D.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 号: 9 ページ: 1135-1141
  • DOI: 10.1111/cas.12472
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel swine model of transfusion-related acute lung injury. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki H, Ishikawa O, Iijima T, Kohira T, Teranishi M, Kawasaki S, Saito A, Mikami Y, Sugiura A, Hashimoto S, Shimada E, Uchikawa M, Matsuhashi M, Tsuno NH, Tanaka M, Kiyokawa N, Fujimoto J, Nagase T, Tadokoro K, Takahashi K.
  • 雑誌名: Transfusion. 巻: 54 号: 12 ページ: 3097-3107
  • DOI: 10.1111/trf.12766
  • 査読あり
• [雑誌論文] An integrative analysis of the tumorigenic role of TAZ in human non-small cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: 3.Noguchi S, Saito A, Horie M, Mikami Y, Suzuki HI, Morishita Y, Ohshima M, Abiko Y, Mattsson JS, König H, Lohr M, Edlund K, Botling J, Micke P, Nagase T
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 20 号: 17 ページ: 4660-72
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-13-3328
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Selective inhibitors of a PAF biosynthetic enzyme lysophosphatidylcholine acyltransferase 2. (2014)
  • 著者名/発表者名: 4.Tarui M, Shindou H, Kumagai K, Morimoto R, Harayama T, Hashidate T, Kojima H, Okabe T, Nagano T, Nagase T, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 巻: 55 ページ: 1386-96
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Histamine induces human lung fibroblast-mediated collagen gel contraction via histamine H1 receptor. (2014)
  • 著者名/発表者名: 5.Horie M, Saito A, Yamauchi Y, Mikami Y, Sakamoto M, Jo T, Nakajima J, Takizawa H, Nagase T, Kohyama T.
  • 雑誌名: Exp Lung Res. 巻: 40 号: 5 ページ: 222-36
  • DOI: 10.3109/01902148.2014.900155
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Differential knockdown of TGF-β ligands in a three-dimensional co-culture tumor- stromal interaction model of lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: 6.Horie M, Saito A, Noguchi S, Yamaguchi Y, Ohshima M, Morishita Y, Suzuki HI, Kohyama T, Nagase T.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 14 号: 1 ページ: 580-580
  • DOI: 10.1186/1471-2407-14-580
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MxA transcripts with distinct first exons and modulation of gene expression levels by single-nucleotide polymorphisms in human bronchial epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, Hijikata M, Hamano E, Matsushita I, Ito H, Ohashi J, Nagase T, Keicho N.
  • 雑誌名: Immunogenetics 巻: 65 号: 2 ページ: 107-114
  • DOI: 10.1007/s00251-012-0663-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential effects of a common splice site polymorphism on the generation of OAS1 variants in human bronchial epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, Hamano E, Matsushita I, Hijikata M, Ito H, Nagase T, Keicho N.
  • 雑誌名: Hum Immunol 巻: 74 号: 3 ページ: 395-401
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2012.11.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of secreted lymphocyte antigen-6/urokinase-type plasminogen activator receptor-related peptide-1 (SLURP-1) on airway epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Narumoto O, Niikura Y, Ishii S, Morihara H, Okashiro S, Nakahari T, Nakano T, Matsumura H, Shimamoto C, Moriwaki Y, Misawa H, Yamashita N, Nagase T, Kawashima K, Yamashita N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 438 号: 1 ページ: 175-179
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.07.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] FER overexpression is associated with poor postoperative prognosis and cancer-cell survival in non-small cell lung cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawakami M, Morita S, Sunohara M, Amano Y, Ishikawa R, Watanabe K, Hamano E, Ohishi N, Nakajima J, Yatomi Y, Nagase T, Fukayama M, Takai D.
  • 雑誌名: Int J Clin Exp Pathol 巻: 6 ページ: 598-612
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of novel paraja ring finger 2-fer tyrosine kinase mRNA chimeras is associated with poor postoperative prognosis in non-small cell lung cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawakami M, Ishikawa R, Amano Y, Sunohara M, Watanabe K, Ohishi N, Yatomi Y, Nakajima J, Fukayama M, Nagase T, Takai D.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 号: 11 ページ: 1447-1454
  • DOI: 10.1111/cas.12250
  • 査読あり
• [雑誌論文] An integrated expression profiling reveals target genes of TGF-β and TNF-α possibly mediated by microRNAs in lung cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Akira Saito, Hiroshi I Iizuka, Masafumi Horie, Mitsuhiro Ohshima, Yasuyuki Morishita, Yoshimitsu Abiko, Takahide Nagase
  • 雑誌名: PLoS ONE 8 巻: 8 号: 1 ページ: 158-163
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.05.104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of human lung cancer-associated fibroblasts in three dimensional in vitro co-culture model (2012)
  • 著者名/発表者名: Masafumi Horie, Akira Saito, Mitsuhiro Ohshima, Yasuyuki Morishita, Jun Nakajima, Tadashi Kohyama, Takahide Nagase
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 423 号: 2 ページ: 158-163
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0056587
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor necrosis factor superfamily member LIGHT induces epithelial-mesenchymal transition in A549 human alveolar epithelial cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mikami Y
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 428 号: 4 ページ: 451-7
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.10.097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamic change in respiratory resistance during inspiratory and expiratory phases of tidal breathing in patients with chronic obstructive pulmonary disease. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 巻: 7 ページ: 259-69
  • DOI: 10.2147/copd.s30399
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polymerase reaction without primers throughout for the reconstruction of full-length cDNA from products of rapid amplification of cDNA ends (RACE) (2011)
  • 著者名/発表者名: Sunohara M, Kawasaki M, Kage H, Watanabe K, Emoto N, Nagase T, Ohishi N, Takai D
  • 雑誌名: Biotechnol Lett 巻: 33 ページ: 1301-1307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of transforming growth factor β1 in lung alveolar epithelium-decells using adeno-associated virus type 2/5 vectors to carry short hairpin RNA (2011)
  • 著者名/発表者名: Kage H, Sugimoto K, Sano A, Kitagawa H, Nagase T, Ohishi N, Takai D
  • 雑誌名: Exp Lung Res 巻: 37 ページ: 175-185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simultaneous stimulation with TGF-β1-and TNF-α induces epithelial mesenchymal transition in bronchial epithelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kamitani S, Yamauchi Y, Kawasaki S, Takami K, Takizawa H, Nagase T, Kohyama T
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immnunol 巻: 155 ページ: 119-128
  • 査読あり
• [学会発表] Recent progress of cellular and molecular biology in respiratory diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Ｎａｇａｓｅ Ｔ
  • 学会等名: ＡＰＳＲ ２０１５
  • 発表場所: クアラルンプール （マレーシア）
  • 年月日: 2015-12-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hot topics in experimental animal model (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagase T
  • 学会等名: APSR 2014
  • 発表場所: Bali, Indonesia
  • 年月日: 2014-11-14
  • 招待講演
• [学会発表] モデルマウスを用いた呼吸器疾患の病態解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 長瀬隆英
  • 学会等名: 第53回日本呼吸器学会総会
  • 発表場所: 東京（東京国際フォーラム）
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular and molecular models of lung diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagase T
  • 学会等名: APSR Meeting
  • 発表場所: Hong Kong
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanisms underlying respiratory diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: 長瀬隆英
  • 学会等名: 16th APSR Meeting
  • 発表場所: 上海(中国)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-06