白血病幹細胞の維持と再発・治療抵抗性に関わる遺伝学的基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 23249052
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 京都大学 (2013); 東京大学 (2011-2012)
• 研究代表者: 小川 誠司 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60292900)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 47,970千円 (直接経費: 36,900千円、間接経費: 11,070千円); 2013年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円); 2012年度: 18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円); 2011年度: 20,280千円 (直接経費: 15,600千円、間接経費: 4,680千円)
• キーワード: 白血病 / 幹細胞 / リシーケンス / 遺伝子変異 / エピゲノム / 高速シーケンス / 再発 / 難治性白血病 / ゲノム / エクソーム解析 / エピゲノム解析 / 大量並列シーケンス / RNAスプライシング / 治療抵抗性 / 全ゲノム解析

研究概要

近年、急性白血病の治療成績には大きな進展が認められたが、白血病の治癒率は未だ50%に満たない。本研究では、白血病の治癒率向上の原因となっている難治性白血病および再発・治療抵抗性白血病の遺伝学的な基盤を解明することを目的として、次世代シーケンスを用いた白血病(とくに難治性白血病)の網羅的な変異解析を行うとともに、同定された新規変異標的について多数症例を用いた標的シーケンスを行った。その結果、コヒーシン複合体、SETBP1の変異を含む多数の新規変異標的遺伝子を同定し、これらの多くが難治性白血病と関連すること、また、主要な標的遺伝子の変異の同定により白血病のより正確な予後予測が可能なことが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Haploinsufficiency of Sf3b1 leads to compromised stem cell function but not to myelodysplasia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsunawa M, Yoshida K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: (Epub ahead of print) 号: 9 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1038/leu.2014.73
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Landscape of genetic lesions in 944 patients with myel odysplastic syndromes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Haferlach T, Nagata Y, Grossmann V, Okuno Y, Bacher U, Nagae G, Schnittger S, Sanada M, Kon A, Alpermann T, Yoshida K, Roller A, Nadarajah N, Shiraishi Y, Shiozawa Y, Chiba K, Tanaka H, Koeffler HP, Klein HU, Dugas M, Aburatani H, Kohlmann A, Miyano S, Haferlach C, Kern W, Ogawa S.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 28(2) 号: 2 ページ: 241-7
  • DOI: 10.1038/leu.2013.336
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of genetic alterations and their prognostic impacts in adult acute myeloid leukemia patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Kihara R, S. Ogawa, S. (32/33) Naoe, T.
  • 雑誌名: Leukemia 巻: inpress 号: 8 ページ: 1586-95
  • DOI: 10.1038/leu.2014.55
  • 査読あり
• [雑誌論文] The landscape of somatic mutations in Down syndrome-related myeloid disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 11 ページ: 1293-1200
  • DOI: 10.1038/ng.2759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exome sequencing identifies secondary mutations of SETBP1 and JAK3 in juvenile myelomonocytic leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 46 号: 8 ページ: 937-941
  • DOI: 10.1038/ng.2698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concurrent loss of Ezh2 and Tet2 cooperates in the pathogenesis of myelodysplastic disorders. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muto T, Sashida G, Oshima M, Wendt GR, Mochizuki-Kashio M, Nagata Y, Sanada M, Miyagi S, Saraya A, Kamio A, Nagae G, Nakaseko C, Yokote K, Shimoda K, Koseki H, Suzuki Y, Sugano S, Aburatani H, Ogawa S, Iwama A.
  • 雑誌名: The Journal of Experimental Medicine 巻: 210(12) 号: 12 ページ: 2627-39
  • DOI: 10.1084/jem.20131144
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic SETBP1 mutations in myeloid malignancies. (2013)
  • 著者名/発表者名: Makishima H, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 8 ページ: 942-946
  • DOI: 10.1038/ng.2696
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent mutations in multiple components of the cohesin complex in myeloid neoplasms. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kon A, Yoshida K
  • 雑誌名: Nature Genet. 巻: 45 号: 10 ページ: 1232-1237
  • DOI: 10.1038/ng.2731
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal selection in xenografted TAM recapitulates the evolutionary process of myeloid leukemia in Down syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saida, S., K. Watanabe, A. Sato-Otsubo, K. Terui, K. Yoshida, Y. Okuno, T. Toki, R. Wang, Y. Shiraishi, S. Miyano, I. Kato, T. Morishima, H. Fujino, K. Umeda, H. Hiramatsu, S. Adachi, E. Ito, S. Ogawa, M. Ito, T. Nakahata, and T. Heike.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 21 ページ: 4377-4387
  • DOI: 10.1182/blood-2012-12-474387
  • 査読あり
• [雑誌論文] ACTN1 Mutations Cause Congenital Macrothrombocytopenia (2013)
  • 著者名/発表者名: 國島伸治、吉田健一
  • 雑誌名: Am J Hum Genet 巻: 92 号: 3 ページ: 431-438
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2013.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] An empirical Bayesian framework for somatic mutation detection from cancer genome sequencing data (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Shiraishi
  • 雑誌名: Nucleic Acid Research 巻: 41 号: 7 ページ: e89-e89
  • DOI: 10.1093/nar/gkt126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel splicing-factor mutations in juvenile myelomonocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: 滝田順子、吉田健一
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 26 号: 8 ページ: 1879
  • DOI: 10.1038/leu.2012.45
  • 査読あり
• [雑誌論文] KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Kohno
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18 号: 3 ページ: 375-7
  • DOI: 10.1038/nm.2644
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycomb-Mediated Loss of miR-31 Activates NIK-dependent NF-κB Pathway in Adult T-cell Leukemia and Other Cancers (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Uchimaru K, et al.
  • 雑誌名: Cancer cell 巻: 21 号: 1 ページ: 121-135
  • DOI: 10.1016/j.ccr.2011.12.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel splicing-factor mutations in juvenile myelomonocytic leukemia (2012)
  • 著者名/発表者名: Takita J, Yoshida K, Sanada M, Nishimura R, Okubo J, Motomura A, Hiwatari M, Oki K, Igarashi T, Hayashi Y, Ogawa S
  • 雑誌名: Leukemia
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycomb-Mediated Loss of miR-31 Activates NIK-Dependent NF-kap paB Pathway in Adult T Cell Leukemia and Other Cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Nakano K, Miyake A, Yamochi T, Kagami Y, Tsutsiuni A, Matsuda Y, Sato-Otsubo A, Muto S, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Ogawa S, Watanabe T
  • 雑誌名: Cancer cell 巻: 21 ページ: 121-135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant activation of ALK kinase by a novel truncated form ALK protein in neuroblastoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Okubo J, Takita J, Chen Y, Oki K, Nishimura R, Kato M, Sanada M, Hiwatari M, Hayashi Y, Igarashi T, Ogawa S
  • 雑誌名: Oncogene
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, Nowak D, Nagata Y, Yamamoto R, Sato Y, Sato-Otsubo A, Kon A, Nagasaki M, Chalkidis G, Suzuki Y, Shiosaka M, Kawahata R, Yamaguchi T, Otsu M, Obara N, Sakata-Yanagimoto M, Ishiyama K, Mori H, Nolte F, Hofmann WK, Miyawaki S, Sugano S, Haferlach C, Koeffler HP, Shih LY, Haferlach T, Chiba S, Nakauchi H, Miyano S, Ogawa S
  • 雑誌名: Nature 巻: 478 ページ: 64-69
  • 査読あり
• [雑誌論文] A nonsense mutation of IDH1 in myelodysplastic syndromes and related disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Sanada M, Kato M, Kawahata R, Matsubara A, Takita J, Shih LY, Mori H, Koeffler HP, Ogawa S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 25 ページ: 184-186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hayashi Y.CBL mutations in infant acute lymphoblastic leukaemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Shiba N, Park MJ, Taki T, Takita J, Hiwatari M, Kanazawa T, Sotomatsu M, Ishii E, Arakawa H, Ogawa S
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 156(5) ページ: 672-674
  • 査読あり
• [雑誌論文] Polycomb-Mediated Loss of miR-31 Activates NIK-Dependent NF-kap paB Pathway in Adult T Cell Leukemia and Other Cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi M, Nakano K, Miyake A, Yamochi T, Kagami Y, Tsutsiuni A, Matsuda Y, Sato-Otsubo A, Muto S, Utsunomiya A, Yamaguchi K, Uchimaru K, Ogawa S, Watanabe T
  • 雑誌名: Cancer cell. 巻: 21 ページ: 121-135
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent pathway mutations of splicing machinery in myelodysplasia (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K, Sanada M, Shiraishi Y, Nowak D, Nagata Y, Yamamoto R, Sato Y, Sato-Otsubo A, Kon A, Nagasaki M, Chalkidis G, Suzuki Y, Shiosaka M, Kawahata R, Yamaguchi T, Otsu M, Obara N, Sakata-Yanagimoto M, Ishiyama K, Mori H, Nolte F, Hofmann WK, Miyawaki S, Sugano S, Haferlach C, Koeffler HP, Shih LY, Haferlach T, Chiba S, Nakauchi H, Miyano S, Ogawa S
  • 雑誌名: Nature. 巻: 478 ページ: 64-69
  • 査読あり
• [学会発表] Recurrent somatic SETBP1 mutations in myeloid neoplasms (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Ogawa S., et al
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-10-05
• [学会発表] Recurrent somatic SETBP1 mutations in myeloid neoplasms (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Ogawa S., et al
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2013-10-01
• [学会発表] Comprehensive genome analysis of pediatric myeloid neoplasms (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S., et al
  • 学会等名: 18th Congress of EHA
  • 発表場所: Stockholm(Sweden)
  • 年月日: 2013-06-15
• [学会発表] RE-CLASSIFICATION OF ADULT ACUTE MYELOID LEUKEMIA BASED ON THE COMPREHENSIVE GENETIC ANALYSIS (2013)
  • 著者名/発表者名: Kihara R, Ogawa S., et al
  • 学会等名: 18th Congress of EHA
  • 発表場所: Stockholm(Sweden)
  • 年月日: 2013-06-14
• [学会発表] Recent advance in molecular genetics of MDS as revealed by massively parallel sequencing (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S., et al
  • 学会等名: 18th Congress of EHA
  • 発表場所: Stockholm(Sweden)
  • 年月日: 2013-06-13
• [学会発表] Recurrent pathway mutations of multiple components of cohesin complex in myeloid neoplasms (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Ogawa S., et al
  • 学会等名: AACR Annual meeting
  • 発表場所: Washington, DC (USA)
  • 年月日: 2013-04-09
• [学会発表] Genetic analysis of myelodysplastic syndromes (2013)
  • 著者名/発表者名: Seishi Ogawa
  • 学会等名: The 2013 Joint Symposium : multi-Omics in KSBMB WinterWorkshop
  • 発表場所: High-One Resort, (Korea )
  • 年月日: 2013-01-16
• [学会発表] Recurrent pathway mutations of multiple components of cohesin complex in myeloid neoplasms (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayana Kon, Ogawa S. et al.
  • 学会等名: AACR Annual meeting 2013
  • 発表場所: Washington, DC (USA)
  • 招待講演
• [学会発表] RE-CLASSIFICATION OF ADULT ACUTE MYELOID LEUKEMIA BASED ON THE COMPREHENSIVE GENETIC ANALYSIS. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kihara R, Ogawa S. et al.
  • 学会等名: 18th Congress of EHA
  • 発表場所: Stockholm(Sweden)
  • 招待講演
• [学会発表] Landscape of genetic lesions in 944 patients with Myelodysplastic syndromes (2013)
  • 著者名/発表者名: 永田安伸, 小川誠司, et al.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 北海道
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic analysis of myelodysplastic syndromes (2013)
  • 著者名/発表者名: Seishi Ogawa
  • 学会等名: The 2013 Joint Symposium: multi-Omics in KSBMB Winter Workshop
  • 発表場所: High-One Resort, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] Pathway Mutations in the Splicing Machinery in Myeloid Neoplasms (2012)
  • 著者名/発表者名: Seishi Ogawa
  • 学会等名: 2012 ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Atlanta, USA
  • 年月日: 2012-12-08
• [学会発表] Genetic analysis of myelodneoplasms in childhood (2012)
  • 著者名/発表者名: Seishi Ogawa
  • 学会等名: Cambridge Research Institute Annual International Symposium
  • 発表場所: Cambridge, UK
  • 年月日: 2012-11-02
• [学会発表] Deregulated RNA splicing Machinery in Myelodysplastic Syndromes (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S.
  • 学会等名: 2012 AACB meeting
  • 発表場所: Chicago, IL, USA(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] Novel pathway mutations in myelodysplasia (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S.
  • 学会等名: Bone Marrow Failure Disease Scientific Symposium
  • 発表場所: Bethesda, ML, USA(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-22
• [学会発表] Genetic analysis of myelodysplastic syndromes and related disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S.
  • 学会等名: US-JAPAN Cancer Workshop
  • 発表場所: Bethesda, ML, USA(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-25
• [学会発表] Genetic analysis of myelodysplastic syndromes and related disorders (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogawa S
  • 学会等名: US-JAPAN CONFERENCE ON INFLAMM ATION, DIABETES AND CANCER
  • 発表場所: Duarte, CA, USA(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-05
• [産業財産権] 骨髄異形成症候群または骨髄性腫瘍素因の評価方法, そのポリペプチド及び抗体 (2011)
  • 発明者名: 小川誠司, 真田昌, 吉田健一
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権番号: 2011-169662
  • 出願年月日: 2011-08-02
• [産業財産権] 骨髄異形成症候群または骨髄性腫瘍素因の評価方法、そのポリペプチド及び抗体 (2011)
  • 発明者名: 小川誠司、真田昌、吉田健一
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権番号: 2011-169662
  • 出願年月日: 2011-08-02