自己炎症性疾患に対する新たな分子細胞生物学的手法を駆使した病態解明・治療基盤開発

• 研究課題/領域番号: 23249056
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 小児科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 平家 俊男 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90190173)
• 研究分担者: 西小森 隆太 京都大学, 医学研究科, 准教授 (70359800) ; 八角 高裕 京都大学, 医学研究科, 講師 (00511891) ; 小原 収 (小原 收) (財)かずさDNA研究所, ヒトゲノム研究部, 部長 (20370926) ; 神戸 直智 千葉大学, 医学研究科, 講師 (50335254)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 47,840千円 (直接経費: 36,800千円、間接経費: 11,040千円); 2013年度: 14,820千円 (直接経費: 11,400千円、間接経費: 3,420千円); 2012年度: 15,730千円 (直接経費: 12,100千円、間接経費: 3,630千円); 2011年度: 17,290千円 (直接経費: 13,300千円、間接経費: 3,990千円)
• キーワード: 自己炎症性疾患 / インフラマソーム / モザイシズム / CAPS / 高IgD症候群 / NLRP3 / インフラマゾーム / 次世代シークエンサー / 軟骨細胞 / 自然免疫 / 自己炎症疾患 / mevalonate kinase

研究概要

自己炎症症候群は周期性発熱と特徴とし、自然免疫系に異常の端を発する新しい疾患概念である。インフラマソームの制御逸脱による炎症性サイトカイン産生が発症起点とされるが、分子病態において不明の点が多い。さらに、個々の疾患が有する多臓器病変が、インフラマソームの制御機構に帰するか否かについては不明である。患者さんより頂ける検体から病態解析を行うとともに、疾患特異的iPS 細胞を作成し、分子細胞生物学的手法、モデル動物作成、次世代シークエンサーを用いたゲノミクス、トランスクリプトミクスの技法を駆使して自己炎症症候群の包括的解明を行い、新規の診療基盤体系確立、自然免疫系解明に繋げる。

研究成果

• [雑誌論文] Somatic NLRP3 mosaicism in Muckle-Wells syndrome. A genetic mechanism shared by different phenotypes of cryopyrin-associated periodic syndromes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K, Kawai T, Umebayashi H, Takei S, Kobayashi N, Yashiro M, Kubota T, Koike R, Akuta N, Shimoyama K, Iwata N, Saito MK, Ohara O, Kambe N, Yasumi T, Izawa K, Kawai T, Heike T, Yagüe J, Nishikomori R, Aróstegui JI et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: in press 号: 3 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A nationwide survey of Aicardi-Goutières syndrome patients identifies a strong association between dominant TREX1 mutations and chilblain lesions: Japanese cohort study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe J, Nakamura K, Nishikomori R, Kato M, Mitsuiki N, Izawa K, Awaya T, Kawai T, Yasumi T, Toyoshima I, Hasegawa K, Ohshima Y, Hiragi T, Sasahara Y, Suzuki Y, Kikuchi M, Osaka H, Ohya T, Ninomiya S, Fujikawa S, Akasaka M, Iwata N, Kawakita A, Funatsuka M, Shintaku H, Ohara O, Ichinose H, Heike T.
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 53 号: 3 ページ: 448-458
  • DOI: 10.1093/rheumatology/ket372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somatic NLRP3 mosaicism in Muckle-Wells syndrome. A genetic mechanism shared by different phenotypes of cryopyrin-associated periodic syndromes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa K, Gonzalez-Roca E, Souto A, Kawai T, Umebayashi H, Campistol JM, Cañellas J, Takei S, Kobayashi N, Callejas-Rubio JL, Ortego-Centeno N, Ruiz-Ortiz E, Rius F, Anton J, Iglesias E, Jimenez-Treviño S, Vargas C, Fernandez-Martin J, Calvo I, Hernández-Rodríguez J, Mendez M, Dordal MT, Basagaña M, Bujan S, Yashiro M, Kubota T, Koike R, Akuta N, Shimoyama K, Iwata N, Saito MK, Ohara O, Kambe N, Yasumi T, Izawa K, Kawai T, Heike T, Yagüe J, Nishikomori R, Aróstegui JI
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis
• [雑誌論文] Obvious optic disc swelling in a patient with cryopyrin-associated periodic syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawai M, Yoshikawa T, Nishikomori R, Heike T, Takahashi K
  • 雑誌名: Clin Ophthalmol 巻: 7 ページ: 1581-1585
• [雑誌論文] Safety and efficacy of canakinumab in Japanese patients with phenotypes of cryopyrin-associated periodic syndrome as established in the first open-label, phase-3 pivotal study (24-week results) (2013)
  • 著者名/発表者名: Imagawa T, Nishikomori R, Takada H, Takeshita S, Patel N, Kim D, Lheritier K, Heike T, Hara T, Yokota S
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 巻: 31 ページ: 302-309
• [雑誌論文] Guidance on the use of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome in Japan (2013)
  • 著者名/発表者名: Yokota S, Nishikomori R, Takada H, Kikuchi M, Nozawa T, Kanetaka T, Kizawa T, Miyamae T, Mori M, Heike T, Hara T, Imagawa T
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 23 ページ: 425-429
  • NAID: 10031175900
• [雑誌論文] Detection of base substitution-type somatic mosaicism of the NLRP3 gene with >99. 9% statistical confidence by massively parallel sequencing (2012)
  • 著者名/発表者名: Izawa K, Hijikata A, Tanaka N, Kawai T, Saito MK, Goldbach-Mansky R, Aksentijevich I, Yasumi T, Nakahata T, Heike T, Nishikomori R, Ohara O
  • 雑誌名: DNA Res 巻: 19 ページ: 143-152
• [雑誌論文] Induced pluripotent stem cells from CINCA syndrome patients as a model for dissecting somatic mosaicism and drug discovery (2012)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Takahashi K, Yamane M, Tomida S, Nakamura S, Oshima K, Niwa A, Nishikomori R, Kambe N, Hara H, Mitsuyama M, Morone N, Heuser JE, Yamamoto T, Watanabe A, Sato-Otsubo A, Ogawa S, Asaka I, Heike T, Yamanaka S, Nakahata T, Saito MK
  • 雑誌名: Blood 巻: 120 ページ: 1299-1308
• [雑誌論文] An approach to the patients with cryopyrin-associated periodic syndrome (CAPS) : a new biologic response modifier, canakinumab (2012)
  • 著者名/発表者名: Yokota S, Kikuchi M, Nozawa T, Kizawa T, Kanetaka T, Miyamae T, Mori MA, Nishikomori R, Takata H, Heike T, Hara T, Imagawa T
  • 雑誌名: Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 巻: 35 ページ: 23-29
  • NAID: 10030465541
• [雑誌論文] Detection of base substitution-type somatic mosaicism of the NLRP3 gene with >99.9% statistical confidence by massively parallel sequencing (2012)
  • 著者名/発表者名: Izawa K
  • 雑誌名: DNA Re 巻: 19 ページ: 143-152
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous TREX1 p.Asp18Asn mutation can cause variable neurological symptoms in a family with Aicardi-Goutieres syndrome/familial chilblain lupus. (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe J
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 52 号: 2 ページ: 406-408
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kes181
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai H, Heike T
  • 雑誌名: Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi 巻: 34 ページ: 382-387
  • NAID: 10029898019
• [雑誌論文] High incidence of NLRP3 somatic mosaicism in patients with chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Izawa K, Saito MK, Sakuma M, Oshima K, Tanaka N, Izawa K, Saito MK, Sakuma M, Oshima K, Ohara O, Nishikomori R, Morimoto T, Kambe N, Goldbach-Mansky R, Aksentijevich I, de Saint Basile G, Neven B, van Gijn M, Frenkel J, Aróstegui JI, Yagüe J, Merino R, Ibañez M, Pontillo A, Takada H, Imagawa T, Kawai T, Yasumi T, Nakahata T, Heike T
  • 雑誌名: International Multicenter Collaborative Study 巻: 63 ページ: 3625-3632
• [雑誌論文] Patient with neonatal-onset chronic hepatitis presenting with mevalonate kinase deficiency with a novel MVK gene mutation (2011)
  • 著者名/発表者名: Tahara M, Sakai H, Nishikomori R, Yasumi T, Heike T, Nagata I, Inui A, Fujisawa T, Shigematsu Y, Nishijima K, Kuwakado K, Watabe S, Kameyama J
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 21 ページ: 641-645
  • NAID: 10030206205
• [雑誌論文] High incidence of NLRP3 somatic mosaicism in patients with chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka N, Izawa K, Saito MK, Sakuma M, Oshima K, Ohara O, Nishikomori R, Morimoto T, Kambe N, Goldbach-Mansky R, Aksentijevich I, de Saint Basile G, Neven B, van Gijn M, Frenkel J, Arostegui JI, Yague J, Merino R, Ibanez M, Pontillo A, Takada H, Imagawa T
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 63 号: 11 ページ: 3625-32
  • DOI: 10.1002/art.30512
  • 査読あり
• [学会発表] 自己炎症性疾患の包括的把握に向けた臨床研究体制の整備について (2013)
  • 著者名/発表者名: 平家俊男
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2013-04-20
• [学会発表] 自己炎症性疾患における診療研究の新展開～"炎症"と小児発熱性疾患～ (2013)
  • 著者名/発表者名: 平家俊男
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2013-04-12
• [学会発表] 自己炎症性疾患の包括的把握に向けた臨床研究体制の整備について (2013)
  • 著者名/発表者名: 平家俊男
  • 学会等名: 日本小児科学会学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 広島
  • 招待講演
• [学会発表] 患者特異的iPS細胞を用いたCINCA症候群体細胞モザイクの病態解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中孝之、平家俊男, 他
  • 学会等名: 第21回日本小児リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2011-10-16
• [図書] 自己炎症性疾患・自然免疫不全症とその近縁疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平家俊男, 他
  • 出版者: 診断と治療社
• [備考]
  • URL: http://aid.kazusa.or.jp/2013/