神経変性疾患におけるＤｏｃｋファミリーの機能解析と治療研究への応用

• 研究課題/領域番号: 23300138
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 行方 和彦 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 副参事研究員 (70392355)
• 連携研究者: 郭 暁麗 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (50443114) ; 木村 敦子 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 主任研究員 (60569143) ; 渡邉 快記 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 研究員 (70595587)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 20,020千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 4,620千円); 2013年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2012年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2011年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: Dock3 / 緑内障 / 神経保護 / 神経変性疾患 / 視神経再生 / Dockファミリー / 細胞死 / アクチン / 微小管 / アルツハイマー病 / 多発性硬化症 / 軸索再生 / アクチン骨格 / GEF

研究概要

本研究により、グアニンヌクレオチド交換因子であるDock3を網膜神経節細胞に過剰発現させると、グルタミン毒性による神経細胞死が抑制されることが見出だされた。Dock3はグルタミン酸受容体サブユニットであるNR2Bの分解を促進することによって、グルタミン酸毒性を低減する。正常眼圧緑内障モデルであるGLAST欠損マウスとDock3 過剰発現マウスを交配したところ、Dock3 の過剰発現により緑内障様症状の進行が抑制されることが判明した。一方、Dock3は髄鞘保護にも働き、cuprizoneによって誘導される脱髄症状を緩和する事も見出だした。

研究成果

• [雑誌論文] Dock3 attenuates neural cell death due to NMDA neurotoxicity and oxidative stress in a mouse model of normal tension glaucoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Kimura A, Kawamura K, Guo X, Harada C, Tanaka K, Harada, T
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 20 ページ: 1250-1256
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 interaction with a glutamate-receptor NR2D subunit protects neurons from excitotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Bai N, Hayashi H, Aida T, Namekata K, Harada T, Mishina M, Tanaka K
  • 雑誌名: Molecular Brain 4 巻: 6 ページ: 22-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ASK1-p38 pathway prevents neural cell death following optic nerve injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Katome, T., Namekata, K., Guo, X., Semba, K., Kittaka, D., Kawamura, K., Kimura, A., Harada, C., Ichijo, H., Mitamura, Y. and Harada, T
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 20 ページ: 270-280
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 attenuates neural cell death due to NMDA neurotoxicity and oxidative stress in a mouse model of normal tension glaucoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Kimura A, Kawamura K, Guo X, Harada C, Tanaka K, Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death and Differentiation 巻: 20 号: 9 ページ: 1250-1256
  • DOI: 10.1038/cdd.2013.91
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 interaction with a glutamate-receptor NR2D subunit protects neurons from excitotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Ning Bai, Hideki Hayashi, Tomomi Aida, Kazuhiko Namekata, Takayuki Harada, Masayoshi Mishina and Kohichi Tanaka
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 6 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1186/1756-6606-6-22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ASK1-p38 pathway prevents neural cell death following optic nerve injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katome, T., Namekata, K., Guo, X., Semba, K., Kittaka, D., Kawamura, K., Kimura, A., Harada, C., Ichijo, H., Mitamura, Y. and Harada, T.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 巻: 20 号: 2 ページ: 270-280
  • DOI: 10.1038/cdd.2012.122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 interaction with a glutamate-receptor NR2D subunit protects neurons from excitotoxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Bai N、他６名
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASK1-p38 経路の阻害は視神経外傷後の神経細胞死を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 香留崇
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 117 ページ: 161-161
• [雑誌論文] Expression of promyelocytic leukemia protein and vascular endothelial growth factor in aqueous humor and vitreous fluid in patients with proliferative diabetic retinopathy (2012)
  • 著者名/発表者名: Katome T, Namekata K, Naito T, Semba K, Guo X, Harada C, Harada T, Mitamura Y
  • 雑誌名: Diabetes Research and Clinical Practice 巻: 98(2)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 regulates BDNF-TrkB signaling for neurite outgrowth by forming a ternary complex with Elmo and RhoG (2012)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Watanabe H, Guo X, Kittaka D, Kawamura K, Kimura A, Harada C, Harada T
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 17(8) ページ: 688-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 stimulates axonal outgrowth via GSK-3β-mediated microtubule assembly (2012)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Harada C, Guo X, Kimura A, Kittaka D, Watanabe H, and Harada T
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 32 (1) ページ: 264-274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 stimulates axonal outgrowth via GSK-3β-mediated microtubule assembly (2012)
  • 著者名/発表者名: Namekata K., Harada C., Guo X., Kimura H., Kittaka D., Watanabe H., Harada T.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 32 号: 1 ページ: 264-274
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4884-11.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dock3 regulates BDNF-TrkB signaling for neurite outgrowth by forming a ternary complex with Elmo and RhoG. (2012)
  • 著者名/発表者名: Namekata K、他6名
  • 雑誌名: Genes to Cells. 巻: 17 号: 8 ページ: 688-697
  • DOI: 10.1111/j.1365-2443.2012.01616.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of promyelocytic leukemia protein and vascular endothelial growth factor in aqueous humor and vitreous fluid in patients with proliferative diabetic retinopathy. (2012)
  • 著者名/発表者名: Katome T, et al.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract 巻: 98 号: 2 ページ: 9-11
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2012.09.020
  • 査読あり
• [雑誌論文] 神経軸索の再生におけるDock3の機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦
  • 雑誌名: 日本生化学会誌 巻: 84 ページ: 273-368
  • NAID: 10030741616
• [雑誌論文] Dock3はグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β (GSK-3β)による微小管重合を介して軸索伸長を促進す る. (2012)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦
  • 雑誌名: 日本眼科学会雑誌 巻: 116 ページ: 527-527
• [雑誌論文] Glia- and neuron-specific functions of TrkB signaling during retinal degeneration and regeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada C, Guo X, Namekata K, Kimura A, Nakamura K, Tanaka K, Parada LF, Harada T
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 2 ページ: 189-189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spermidine alleviates severity of murine experimental autoimmune encephalomyelitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Guo X, Harada C, Namekata K, Kimura A., Mitamura Y., Yoshida H., Matsumuto Y., Harada T
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 52(5) ページ: 2696-2703
  • 査読あり
• [学会発表] Dock8 is a therapeutic target for CNS inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Xiaoli Guo, Takayuki Harada
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2013-11-10
• [学会発表] Roles of ASK1 in neuroprotection and axonal regeneration after optic nerve injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Daiji Kittaka, Kazuhiko Namekata, Takuji Kurimoto, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Takayuki Harada
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2013-11-10
• [学会発表] Interaction between renin-angiotensin and innate immune systems inautoimmune neuroinflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Takayuki Harada
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2013-11-10
• [学会発表] Dock3 を活用した網膜・視神経再生研究シンポジウム「網膜再生医療の現状と今後」 (2013)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦
  • 学会等名: 第117回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-04-04
  • 招待講演
• [学会発表] ASK1-p38 経路の阻害は視神経外傷による神経細胞死を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 香留崇, 仙波賢太郎, 行方和彦, 原田高幸, 三田村佳典
  • 学会等名: 第117回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-04-04
• [学会発表] The role of Dock3 in axon regeneration following optic nerve injury (2012)
  • 著者名/発表者名: Namekata K, Harada C, Guo X, Kimura A, Harada T
  • 学会等名: Poster session : Retinal cell biology, XX International Congress of Eye Research (ISER 2012)
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2012-07-24
• [学会発表] ASK1 inhibition ameliorates optic neuritis by modulating glial innate immunity. Oral session : Macrophages and micro glial regulation of ocular inflammation (2012)
  • 著者名/発表者名: Guo X, Harada C, Namekata K, Kimura A, Harada T
  • 学会等名: XX International Congress of Eye Research (ISER2012)
  • 発表場所: Berlin, Germany
  • 年月日: 2012-07-23
• [学会発表] 緑内障のモデルマウス網膜におけるタウのリン酸化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦
  • 学会等名: タウ研究ミーティング
  • 発表場所: 同志社大学
  • 年月日: 2012-06-10
  • 招待講演
• [学会発表] Dock3によるマウス視神経軸索再生効果の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原田高幸, 行方和彦, 原田知加子
  • 学会等名: 第116回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-06
• [学会発表] Glia- and neuron-specific functions of TrkB signaling during retinal degeneration and regeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada T, Guo X, Namekata K, Luis F. Parada, Harada C
  • 学会等名: 8th World Congress of Neuroscience, International Brain Research Organization (IBRO)
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] Glia- and neuron-specific functions of TrkB signaling during retinal degeneration and regeneration (2011)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Harada, Xiaoli Guo, Kazuhiko Namekata, Luis F.Parada, Chikako Harada
  • 学会等名: 8_<th> World Congress of Neuroscience, International Brain Research Organization (IBRO)
  • 発表場所: Florence
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] ASK1 inhibition ameliorates optic neuritis by modulating glial innate immunity (2011)
  • 著者名/発表者名: Guo X., Harada C., Namekata K., Kimura A., Ichijo H. & Harada T
  • 学会等名: 26th Asia Pacific Academy of Ophthalmology (APAO) Congress
  • 発表場所: Sydney
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] ASK1 deficiency attenuates neural cell death in a mouse model of normal tension glaucoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada T., Namekata K., Guo X., Tanaka K., Ichijo H. & Harada C
  • 学会等名: 26th Asia Pacific Academy of Ophthalmology (APAO) Congress
  • 発表場所: Sydney
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] Optic Nerve Regeneration is Enhanced in Dock3 Overexpressing Transgenic Mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Namekata K., Harada C., Guo X. & Harada T
  • 学会等名: 26th Asia Pacific Academy of Ophthalmology (APAO) Congress
  • 発表場所: Sydney
  • 年月日: 2011-03-22
• [学会発表] Dock8 is a therapeutic target for CNS inflammation.
  • 著者名/発表者名: Kazuhiko Namekata, Chikako Harada, Xiaoli Guo, Takayuki Harada
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Interaction between renin-angiotensin and innate immune systems in autoimmune neuroinflammation.
  • 著者名/発表者名: Xiaoli Guo, Kazuaki Nakamura, Chikako Harada, Kuniko Kohyama, Heather A. Behanna, D. Martin Watterson, Yoh Matsumoto, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Roles of ASK1 in neuroprotection and axonal regeneration after optic nerve injury.
  • 著者名/発表者名: Daiji Kittaka, Kazuhiko Namekata, Takuji Kurimoto, Xiaoli Guo, Chikako Harada, Takayuki Harada.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Dock3を活用した網膜・視神経再生研究
  • 著者名/発表者名: 行方和彦
  • 学会等名: 第117回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] ASK1-p38経路の阻害は視神経外傷による神経細胞死を抑制する
  • 著者名/発表者名: 香留崇、仙波賢太郎、行方和彦、原田高幸、三田村佳典
  • 学会等名: 第117回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] The role of Dock3 in axon regeneration following optic nerve injury
  • 著者名/発表者名: Namekata K、他４名
  • 学会等名: XX International Congress of Eye Research (ISER 2012)
  • 発表場所: ドイツ（ベルリン）
• [学会発表] ASK1-p38経路の阻害は視神経外傷による神経細胞死を抑制する
  • 著者名/発表者名: 香留崇、他４名
  • 学会等名: 第117回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] Macrophages and micro glial regulation of ocular inflammation
  • 著者名/発表者名: Guo X、他４名
  • 学会等名: XX International Congress of Eye Research (ISER 2012)
  • 発表場所: ドイツ（ベルリン）
• [学会発表] Dock3によるマウス視神経軸索再生効果の検討.
  • 著者名/発表者名: 原田高幸、他２名
  • 学会等名: 第116回日本眼科学会総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [図書] Dock3 は正常眼圧緑内障モデルマウスにおいてグルタミン酸毒性と酸化ストレスによる神経細胞死を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦, 原田高幸
  • 出版者: BioMed サーカス.com 研究論文ハイライト
  • URL: http://biomedcircus.com/paper_03_20.html
• [図書] ASK1-p38 経路の阻害は視神経外傷後の神経細胞死を抑制する 日本眼科学会雑誌 (2013)
  • 著者名/発表者名: 香留 崇, 行方和彦, 郭 暁麗, 仙波賢太郎, 橘高大二, 川村和人, 木村敦子, 原田知加子, 一條秀憲, 三田村佳典, 原田高幸
• [図書] ASK1-p38 経路の阻害は視神経外傷後の神経細胞死を抑制する. (2013)
  • 著者名/発表者名: 留 崇、行方和彦、郭 暁麗、仙波賢太郎、橘高大二、川村和人、木村敦子、原田知加子、一條秀憲、三田村佳典、原田高幸.
  • 総ページ数: 11
  • 出版者: 日本眼科学会雑誌
• [図書] Dock3 はグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β (GSK-3β)による微小管重合を介して視神経軸索の再生を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦, 原田高幸
  • 出版者: BioMed サーカス.com 研究論文ハイライト
  • URL: http://biomedcircus.com/paper_03_01.html
• [図書] 神経軸索の再生におけるDock3の機能,日本生化学会誌 (2012)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦, 原田幸
• [図書] Dock3 はグリコーゲン合成酵素キナーゼ-3β (GSK-3β)による微小管重合を介して軸索伸長を促進する 日本眼科学会会誌 (2012)
  • 著者名/発表者名: 行方和彦, 原田知加子, 郭 暁麗, 木村敦子, 橘高大二, 渡邉快記, 原田高幸
• [図書] Spermidine 投与による実験的自己免疫性脳脊髄炎の軽症化 日本眼科学会会誌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 郭 暁麗, 原田知加子, 行方和彦, 木村敦子, 三田村佳典, 吉田 寛, 松本 陽, 原田高幸
• [図書] 網膜の変性と再生過程におけるグリアおよび神経特異的なTrkB シグナルの機能解析 日本眼科学会会誌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原田知加子, 郭 暁麗, 行方和彦, 木村敦子, 中村和昭, 田中光一, Luis F. Parada, 原田高幸
• [図書] TLR-ASK1-p38経路による神経炎症と脱髄症状の制御 日本眼科学会会誌 (2011)
  • 著者名/発表者名: 郭 暁麗, 原田知加子, 行方和彦, 松沢厚, Monsterrat Camps, Hong Ji, Dominique Swinnen, Catherine Jorand-Lebrun, Mathilde Muzerelle, Pierre-Alain Vitte, Thomas Rückle, 木村敦子, 神山邦子, 松本 陽, 一條秀憲, 原田高幸
• [備考]
  • URL: http://www.igakuken.or.jp
• [備考] 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/research/project/res_prj01.html
• [産業財産権] Dock8を含む神経炎症又は脱髄疾患の予防又は治療用医薬組成物 (2013)
  • 発明者名: 原田高幸, 行方和彦, 郭 暁麗
  • 権利者名: 公益財団法人東京都医学総合研究所
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-026753
  • 出願年月日: 2013-02-18
• [産業財産権] Dock8を含む神経炎症又は脱髄疾患の予防又は治療用医薬組成物 (2013)
  • 発明者名: 原田高幸、行方和彦、郭暁麗
  • 権利者名: 原田高幸、行方和彦、郭暁麗
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-026753
  • 出願年月日: 2013-02-25