胃がんのマウスモデルとヒト血球ＤＮＡメチル化の解析

• 研究課題/領域番号: 23300342
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 発がん
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 湯浅 保仁 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (80111558)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 21,970千円 (直接経費: 16,900千円、間接経費: 5,070千円); 2013年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2012年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2011年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 胃がん / マウスモデル / DNA / メチル化 / エピジェネティクス / 治療薬 / マイクロRNA / バイオマーカー / 血球DNA

研究概要

発症数と死亡数が多い胃がんの中でも、未分化型胃がん（DGC）は特に予後が悪い。我々はヒトDGCに形態学的にも分子生物学的にもよく似た胃がんを発症する世界初のマウスモデル（DCKO）を作製し、その胃がんから初代培養細胞株（MDGC）を樹立することにも成功した。
我々はDCKOマウスにおいて早期診断を可能にする新規腫瘍マーカーとして4種類の血中miRNAを同定し、ヒト胃がん患者にも一部応用可能であることを示した。また、DCKOマウスとMDGC細胞株を利用した解析により、その発症にエピジェネティクス異常が強く関与しており、その治療にはエピジェネティクス治療薬が有効であることを示唆できた。

研究成果

• [雑誌論文] NF-κB Inducing Kinase, a Central Signaling Component of the Non-Canonical Pathway of NF-κB, Contributes to Ovarian Cancer Progression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uno M, Saitoh Y, Mochida K, Tsuruyama E, Kiyono T, Imoto I, Inazawa J, Yuasa Y, Kubota T, Yamaoka S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(2) 号: 2 ページ: e88347-e88347
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0088347
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BMP4/Thrombospondin-1 loop paracrinically inhibits tumor angiogenesis and suppresses the growth of solid tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida R, Osawa T, Wang F, Nishii R, Das B, Tsuchida S, Muramatsu M, Takahashi T, Inoue T, Wada Y, Minami T, Yuasa Y, Shibuya M
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 33 号: 29 ページ: 3803-3811
  • DOI: 10.1038/onc.2013.358
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating microRNAs as biomarkers for early detection of diffuse-type gastric cancer using a mouse model (2013)
  • 著者名/発表者名: Rotkrua P, Shimada S, Mogushi, K, Akiyama Y, Tanaka H, Yuasa Y
  • 雑誌名: Brit. J. Cancer 巻: 108 号: 4 ページ: 932-940
  • DOI: 10.1038/bjc.2013.30
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD49f^<high> cells retain sphere-forming and tumor-initiating activities in human gastric tumors (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H, Seol HS, Shimada S, Funasaka C, Baba K, Kim JH, Park YS, Kawachi H, Yook JH, Eishi Y, Kojima K, Kim WH, Jang SJ, Yuasa Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 8 ページ: e72438-e72438
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of histone demethylase JMJD1A improves anti-angiogenic therapy and reduces tumor associated macrophages (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimamura T, Wang F, Suehiro J, Kanki Y, Wada Y, Yuasa Y, Aburatani H, Miyano S, Minami T, Kodama T, Shibuya M
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 73 号: 10 ページ: 3019-3028
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-12-3231
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activin A regulates growth of gastro-intestinal epithelial cells by mediating epithelial-mesenchymal interaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H, Kato S, Asashima M, Ichinose M, Yuasa Y
  • 雑誌名: Development Growth and Differentiation 巻: 55 号: 9 ページ: 786-791
  • DOI: 10.1111/dgd.12102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple-to-multiple relationships between microRNAs and target genes in gastric cancel (2013)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 5 ページ: e62589-e62589
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0062589
  • 査読あり
• [雑誌論文] Insulin-like growth factor 2 hypomethylation of blood leukocyte DNA is associated with gastric cancer risk (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuasa Y, Nagasaki H, Oze I, Akiyama Y, Yoshida S, Shitara K, Ito S, Hosono S, Watanabe M, Ito H, Tanaka H, Kang DH, Pan K-F, You W-C, Matsuo K
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 巻: 131 ページ: 2596-2603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synergistic tumour suppressor activity of E-cadherin and p53 in a conditional mouse model for metastatic diffuse-type gastric cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Mimata A, Sekine M, Mogushi K, Akiyama Y, Fukamachi H, Jonkers J, Tanaka H, Eishi Y, Yuasa Y
  • 雑誌名: Gut 巻: 61 ページ: 344-353
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of serum microRNAs as novel non-invasive biomarkers for early detection of gastric cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Song M-Y, Pan K-F, Su H-J, Zhang L, Ma J-L, Li J-Y, Yuasa Y, KangDH, Kim YS, You W-C
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] IGF2 hypomethylation of blood leukocyte DNA is associated with gastric cancer risk (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuasa Y, et al.
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 巻: (in press) 号: 11 ページ: 2596-2603
  • DOI: 10.1002/ijc.27554
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of serum microRNAs as novel non-invasive biomarkers for early detection of gastric cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Song M-Y, et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 3 ページ: e33608-e33608
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0033608
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA Methylation in Peripheral Blood: A Potential Biomarker for Cancer Molecular Epidemiology (2012)
  • 著者名/発表者名: Li L, Choi JY, Lee KM, Sung H, Park SK, Oze I, Pan KF, You WC, Chen YX, Fang JY, Matsuo K, Kim WH, Yuasa Y, Kang D.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ 巻: 22 号: 5 ページ: 384-394
  • DOI: 10.2188/jea.JE20120003
  • NAID: 130001913612
  • ISSN: 0917-5040, 1349-9092
  • 査読あり
• [雑誌論文] スキルス胃癌マウスモデル研究の展望 (2012)
  • 著者名/発表者名: 島田周、秋山好光、湯浅保仁
  • 雑誌名: 日本臨床 巻: 70 ページ: 1660-1665
• [雑誌論文] Loss of E-cadherin in mouse gastric epithelial cells induces signet ring-like cells, a possible precursor lesion of diffuse gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Mimata A, Fukamachi H, Eishi Y, Yuasa Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 942-950
  • NAID: 10029293200
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-126 inhibits SOX2 expression and contributes to gastric carcinogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Otsubo T, Akiyama Y, Hashimoto Y, Shimada S, Goto K, Yuasa Y
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-126 inhibits SOX2 expression and contributes to gastric carcinogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Otsubo T, et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 1 ページ: e16617-e16617
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0016617
  • 査読あり
• [雑誌論文] MiR-9 down-regulates CDX2 expression in gastric cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Rotkrua P, et al
  • 雑誌名: Int.J.Cancer 巻: 129 号: 11 ページ: 2611-2620
  • DOI: 10.1002/ijc.25923
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of E-cadherin in mouse gastric epithelial cells induces signet ring-like cells, possible precursor lesion of diffuse gastric cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Mimata. A., Fukamachi, H., et al
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 号: 5 ページ: 942-950
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01890.x
  • NAID: 10029293200
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD133 is a marker of gland-forming cells in gastric tumors and Sox17 is involved in its regulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi, H., et al
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 号: 7 ページ: 1313-1321
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01947.x
  • NAID: 10029295180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of receptor for activated C-kinase 1 (RACK1) suppresses tumor growth by inhibiting tumor cell proliferation and tumor-associated angiogenesis (2011)
  • 著者名/発表者名: Wang F, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 102 ページ: 2007-2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human glioblastoma cells exposed to long-term hypoxia and nutrient starvation stimulated induction of secondary T cell leukemia in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Osawa T, et al.
  • 雑誌名: Blood Cancer J. 巻: 1 号: 2 ページ: e6-e6
  • DOI: 10.1038/bcj.2011.5
  • 査読あり
• [学会発表] Targeting epigenetic alterations in a mouse model of E-cadherin/p53-deficient diffuse-type gastric cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Akiyama Y, Fukamachi H, Yuasa Y
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program 2013 Seminar - Epigenetic Signatures in Gastric Carcinogenesis
  • 発表場所: 扶余, 韓国
• [学会発表] Alterations of histone lysine methyltransferases, SETDB1 and SETDB2, in gastric cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Yuasa Y
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program 2013 Seminar - Epigenetic Signatures in Gastric Carcinogenesis
  • 発表場所: 扶余, 韓国
• [学会発表] Frequent loss of SET7/9 protein and its clinicopathological significance in gastric carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Koda Y, Nishikawaji T, Shimada S, Yuasa Y
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Function and expression of Twist1 in diffuse-type gastric cancer cell lines of an E-cadherin/p53-deficient mouse model (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, Shimada S, Akiyama Y, Yuasa Y
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Patient-dependent differences in the features of human gastric tumor-initiating cells in primary culture (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H, Shimada S, Yuasa Y
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Targeting epigenetic alterations in a mouse model of E-cadherin/p53-deficient diffuse-type gastric cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Akiyama Y, Fukamachi H, Yuasa Y
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program 2013 Seminar
  • 発表場所: 韓国プヨ
• [学会発表] Alterations of histone lysine methyltransferases, SETDB1 and SETDB2, in gastric cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Yuasa Y
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program 2013 Seminar
  • 発表場所: 韓国プヨ
• [学会発表] Summary of GC stem cell researches in the A3 project (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H, Seol HS, Shimada S, Kim WH, Jang SJ, Yuasa Y
  • 学会等名: NSFC A3 Foresight Program 2013 Seminar
  • 発表場所: 中国桂林
• [学会発表] 胃がんにおけるヒストン修飾関連遺伝子SET7の異常とその機能解析. (2012)
  • 著者名/発表者名: 秋山好光、甲田裕樹、橋本裕、湯浅保仁.
  • 学会等名: 第６回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Functional analysis of Twist1 in diffuse-type gastric cancer cell lines of an E-cadherin/p53-deficient mouse model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto A, Shimada S, Akiyama Y, Yuasa Y.
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program 2012 Seminar Epigenetic Signatures in Gastric Carcinogenesis.
  • 発表場所: Busan, Korea
• [学会発表] Loss of SET7, a histone H3K4 methyltransferase, and its function in gastric cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Koda Y, Nishikawaji T, Shimada S, Yuasa Y.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Human gastric tumor-initiating cells form spheres in culture, and are more resistant to anti-cancer agents. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H, Shimada S, Yuasa Y.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Identification of circulating miRNA as biomarkers for early detection of diffuse-type gastric cancer using a mouse model. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, Rotkrua P, Akiyama Y, Yuasa Y.
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Loss of SET7, a histone H3K4 methyltransferase, in gastric cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Koda Y, Nishikawaji T, Shimada S, Zhu WG, Yuasa Y.
  • 学会等名: The Third International Cancer Epigenetics Meeting
  • 発表場所: Beijing, China
  • 招待講演
• [学会発表] Over-expression of SETDB2, a histone methyltransferase, in gastric cancers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishikawaji T, Akiyama Y, Shimada S, Yuasa Y.
  • 学会等名: NSFC A3 Foresight Program 2012 Seminar Epigenetic Signatures in Gastric Carcinogenesis
  • 発表場所: Hangang, China
• [学会発表] 胃がん細胞における転写因子GATA4およびGATA5のmiRNA発現調節への関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 秋山好光, 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Identification and characterization of human gastric tumor-initiating cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H, 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 胃がん細胞において脱メチル化剤処理により発現増加する複数のmiRNAとその共通の標的遺伝子の検出 (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本裕, 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] 胃癌におけるhistone H3K4 methyltransferase SET7の変化と機能の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 甲田祐樹, 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] びまん浸潤型胃癌動物モデルとしてのE-cadherinとp53のコンディショナルノックアウトマウス (2011)
  • 著者名/発表者名: 島田周, 他
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] 転写因子GATA4/5によるmiRNAの発現解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 秋山好光, 他
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] 胃がん細胞において脱メチル化剤処理によって発現増加する複数のmiRNAとその共通の標的遺伝子の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 橋本裕, 他
  • 学会等名: 第5回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2011-05-20
• [学会発表] Mir-9 downregulates CDX2 expression in gastric cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Pichayanoot R, 他
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program-IGCC2011
  • 発表場所: Seoul,韓国
  • 年月日: 2011-04-22
• [学会発表] Up-regulation of miRNAs by treatment with the chromatin-modifying drugs and identification of common target genes in gastric cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Y, 他
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program-IGCC2011
  • 発表場所: Seoul,韓国
  • 年月日: 2011-04-22
• [学会発表] Epigenetic alterations of GATA4 and GATA5 transcription factors in gastric cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, 他
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program-IGCC2011
  • 発表場所: Seoul,韓国
  • 年月日: 2011-04-21
• [学会発表] Identification of tumor-initiating cells in human gastric cancers (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukamachi H, 他
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program-IGCC2011
  • 発表場所: Seoul,韓国
  • 年月日: 2011-04-21
• [学会発表] Mouse model of diffuse-type gastric cancer by conditional inactivation of E-cadherin and p53 (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimada S, 他
  • 学会等名: NRF A3 Foresight Program-IGCC2011
  • 発表場所: Seoul,韓国
  • 年月日: 2011-04-21
• [図書] 胃がん. がん生物学イラストレイテッド. 渋谷正史, 湯浅保仁 編集 (2011)
  • 著者名/発表者名: 湯浅保仁, 秋山好光
  • 出版者: 羊土社
• [図書] がん生物学イラストレイテッド (2011)
  • 著者名/発表者名: 湯浅保仁, 他
  • 総ページ数: 411
  • 出版者: 羊土社
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/monc/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/grad/monc/index.html