細胞老化により誘発される持続的炎症シグナルの分子機構と癌微小環境に及ぼす影響

• 研究課題/領域番号: 23300343
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 発がん
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 大谷 直子 公益財団法人がん研究会, がん研究所, 主任研究員 (50275195)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 21,970千円 (直接経費: 16,900千円、間接経費: 5,070千円); 2013年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2012年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2011年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: 細胞老化 / 炎症性サイトカイン / がん微小環境 / 炎症とがん / 癌微小環境 / 肝がん / 肥満

研究概要

細胞老化とは生体に備わった恒常性維持システムの一つであり、正常細胞にＤＮＡ損傷などの発がんの危険性が加わると誘導される不可逆的細胞増殖停止である。最近、細胞老化をおこすと、様々な炎症性サイトカインが大量に分泌されることが明らかになった。今回、この細胞老化にともなうサイトカインの持続分泌現象に着目しがん微小環境への影響を検討した。その結果、申請者らは肥満にともない発症する肝癌組織において、肝臓の間質に存在する肝星細胞が細胞老化をおこし、炎症性サイトカインを持続分泌する発癌に促進的な、がん微小環境を形成することを明らかにした。さらにこの病態における細胞老化の誘導機構、炎症シグナルの経路を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Crosstalk between RB-pathway and AKT signaling forms a Quiescence-Senescence switch (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Takahashi A, Hanyuu A, Hori S, Sato S, Naka K, Hirao A, Ohtani N, and Hara E
  • 雑誌名: Cell Reports 10 巻: 7 ページ: 194-207
• [雑誌論文] Crosstalk between the RB-pathway and AKT signalling forms a Quiescence-Senescence switch. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai, Y., Takahashi, A., Hanyuu, A., Hori, S., Sato, S., Naka, K., Hirao, A., Ohtani, N., Hara, E.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 194-207
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles and mechanisms of cellular senescence in regulation of tissue homeostasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtani N and Hara E
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 ページ: 525-30
• [雑誌論文] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto S, Loo TM, Atarashi K, Kanda H, Sato S, Oyadomari S, Iwakura Y, Oshima K, Morita H, Hattori M, Honda K, Ishikawa Y, Hara E, Ohtani N
  • 雑誌名: Nature 巻: 499 ページ: 97-101
• [雑誌論文] Antitumor Impact of p14ARF on Gefitinib-Resistant Non-Small Cell Lung Cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Takigawa N, Ohtani N, Iioka H, Tomita Y, Ueda R, Fukuoka J, Kuwahara K, Ichihara E, Kiura K, Kondo E
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 12 ページ: 1616-28
• [雑誌論文] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto, S.
  • 雑誌名: Nature 巻: 499 号: 7456 ページ: 97-101
  • DOI: 10.1038/nature12347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor Impact of p14ARF on Gefitinib-Resistant Non-Small Cell Lung Cancers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito K, Takigawa N, Ohtani N, Iioka H, Tomita Y, Ueda R, Fukuoka J, Kuwahara K, Ichihara E, Kiura K, Kondo E.
  • 雑誌名: Molecule Cancer Therapeutics 巻: 12 号: 8 ページ: 1616-1628
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-12-1239
  • 査読あり
• [雑誌論文] 細胞老化による発がん制御－細胞老化の功罪－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤正大、大谷直子、原 英二
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 31 ページ: 733-738
• [雑誌論文] マイクロバイオームとがん (2013)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子、原 英二
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 246 ページ: 1095-1101
• [雑誌論文] Ohtani N, Hara E. (2013)
  • 著者名/発表者名: Roles and mechanisms of cellular senescence in regulation of tissue homeostasis.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 号: 5 ページ: 525-530
  • DOI: 10.1111/cas.12118
  • 査読あり
• [雑誌論文] 大谷直子 (2013)
  • 著者名/発表者名: 細胞老化と慢性炎症
  • 雑誌名: アンチエイジング 巻: 9 ページ: 40-46
• [雑誌論文] Cellular senescence: a double-edged sword in the fight against cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohtani N, Takahashi A, Mann DJ, Hara E.
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: 21, supplement 1 号: s1 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1111/j.1600-0625.2012.01493.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA Damage Signaling Triggers Degradation of Histone Methyltransferases through APC/C^<Cdh1> in Senescent Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Imai Y, Yamakoshi K, Kuninaka S, Ohtani N, Yoshimoto S, Hori S, Tachibana M, Anderton E, Takeuchi T, Shinkai Y, Peters G, Saya H, Hara E
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: Vol 45 ページ: 123-131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular senescence : a double-edged sword in the fight against cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohtani N, Takahashi A, Mann D.J., Hara E
  • 雑誌名: Experimental Dermatology 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] 細胞老化のがん抑制と発癌促進における役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子、原英二
  • 雑誌名: 実験医学 巻: vol.29 ページ: 85-91
• [学会発表] 細胞老化・SASPによる発がん-肥満により増加する腸内細菌の代謝産物DCAは肝がんを促進する- (2014)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第23回日本小児胆汁酸研究会
  • 年月日: 2014-02-15
• [学会発表] 肥満に伴い増加する腸内細菌の代謝産物デオキシコール酸によるSASPを介した肝がん促進作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子, 吉本 真, 羅 智文, 原 英二
  • 学会等名: 第47回日本無菌生物ノートバイオロジー学会総会 シンポジウム
  • 年月日: 2014-01-31
• [学会発表] 細胞老化による炎症とがん -肥満に伴い増加する腸内細菌の代謝産物による肝がん促進作用- (2013)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子, 吉本 真, 羅 智文, 原 英二
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会 ワークショップ 「生老病死」の分子生物学の最前線
  • 年月日: 2013-12-03
• [学会発表] 肥満により増加する腸内細菌の代謝産物が肝がんを促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第41回臨床免疫学会総会 シンポジウム
  • 年月日: 2013-11-28
• [学会発表] 肥満により増加する腸内細菌の代謝産物DCAは肝癌発症を促進する (2013)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第1回がんと代謝研究会
  • 年月日: 2013-10-30
• [学会発表] The role of cellular senescence in obesity-associated hepatic carcinogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtani N, Hara E
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会 シンポジウム Animal models in cancer research
  • 年月日: 2013-10-05
• [学会発表] 細胞老化による炎症とがん-肥満により増加する腸内細菌の代謝産物が肝がんを促進する- (2013)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第45回北陸実験動物研究会
  • 年月日: 2013-09-14
• [学会発表] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer via senescence secretome (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani, Shin Yoshimoto, Tze Mun Loo, Hiroaki Kanda, Seidai Sato, Yuichi Ishikawa and Eiji Hara
  • 学会等名: Welcome Trust scientific conference. Cell Senescence in Cancer and Aging
  • 年月日: 2013-07-22
• [学会発表] 細胞老化の二面性 -がん抑制機構SASP- (2013)
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第65回日本細胞生物学会大会 シンポジウム 老化の分子機構
  • 年月日: 2013-06-21
• [学会発表] Senescence-associated inflammatory secretome and cancer development (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 学会等名: JST-CREST International Symposium "Frontiers in Immunology and Inflammation"
  • 年月日: 2013-02-13
• [学会発表] Cellular senescence-associated inflammation and cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 学会等名: 2nd Japanese-French Cancer Workshop
  • 年月日: 2012-11-29
• [学会発表] Senescence-Associated Secretory Phenotypes (SASPs) Promote Obesity Associated Hepatocarcinogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 学会等名: Keystone Symposia "Aging and Dideases of Aging"
  • 年月日: 2012-10-25
• [学会発表] Senescence-associated secretory phenotype (SASP) in fatty-liver based hepatic cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani, Shin Yoshimoto, Eiji Hara
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] The role of cellular senescence in obesity-associated hepatic carcinogenesis
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani and Eiji Hara
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満により増加する腸内細菌の代謝産物ＤＣＡは肝がん発症を促進する
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第１回がんと代謝研究会 特別講演
  • 発表場所: 鶴岡
  • 招待講演
• [学会発表] 肥満により増加する腸内細菌の代謝産物が肝がんを促進する
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第41回日本臨床免疫学会総会シンポジウム
  • 発表場所: 下関
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞老化による炎症とがん－肥満に伴い増加する腸内細菌の代謝産物による肝がん促進作用－
  • 著者名/発表者名: 大谷直子
  • 学会等名: 第36回分子生物学会年会 ワークショップ
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] Senescence-Associated Secretory Phenotypes(SASPs) Promote Obesity Associated Hepatocarcinogenesis
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 学会等名: Keystone Symposia〝Aging and Dideases of Aging″
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Cellular senescence-associated inflammation and cancer
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 学会等名: 2nd Japanese-French Cancer Workshop
  • 発表場所: Naruto, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Senescence-associated inflammatory secretome and cancer development
  • 著者名/発表者名: Naoko Ohtani
  • 学会等名: JST-CREST International Symposium 〝Frontiers in Immunology and Inflammation″
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] Induction of cellular senescence in obesity-associated hepatic carcinogenesis
  • 著者名/発表者名: Shin Yoshimoto, Tze Mun Loo, Hiroaki Kanda, Seidai Sato, Yuichi Ishikawa, Eiji Hara & Naoko Ohtani
  • 学会等名: Keystone Symposia〝The Role of Inflammation during Carcinogenesis″
  • 発表場所: Dublin, Ireland
• [備考] 肥満に伴う腸内細菌の変化が肝がんの発症を促進する
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/laboratory/pickup/index.html
• [備考] 肥満に伴う腸内細菌の変化が肝がんの発症を促進する
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20130627-2/index.html
• [備考] Gut microbes spur liver cancer in obese mice
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20130627-2/index.html