腫瘍悪性化分子機構の解明と癌制圧に向けた診断・治療への展開

• 研究課題/領域番号: 23300347
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京慈恵会医科大学 (2012-2013); 東京医科歯科大学 (2011)
• 研究代表者: 吉田 清嗣 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (70345312)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 21,450千円 (直接経費: 16,500千円、間接経費: 4,950千円); 2013年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円); 2012年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2011年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
• キーワード: DNA傷害 / アポトーシス / ユビキチン化 / プロテオミクス / 癌 / リン酸化酵素 / 細胞周期

研究概要

癌抑制遺伝子p53の細胞死誘導を惹起するDYRK2キナーゼについて、新規癌抑制遺伝子として発癌や癌の進展に寄与する分子メカニズムの解明に主眼を置いた。まずDYRK2はG1/S期の遷移を制御することで細胞周期調節に寄与しており、発癌抑制に貢献している可能性が明らかとなった。次にsnailを介して癌細胞の上皮間葉転換や転移を制御していることも判明した。さらにDNA損傷によってDYRK2がp53のSer46をリン酸化しアポトーシスを誘導する分子機構として、アンフィレグリンの発現を見出した。アンフィレグリンはDDX5と結合してmiRNAのプロセシングを調節し、Bcl-2の発現を抑制していた。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of amphiregulin by p53 promotes apoptosis via control of microRNA biogenesis in response to DNA damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Taira N, Yamaguchi T, Kimura J, Lu Z-G, Fukuda S, Higashiyama S, Ono M, Yoshida K
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 111 号: 2 ページ: 717-722
  • DOI: 10.1073/pnas.1313675111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DYRK2 controls epithelial-mesenchymal transition in breast cancer by degrading Snail (2013)
  • 著者名/発表者名: Mimoto R, Taira N, Takahashi H, Yamaguchi T, Okabe M, Uchida K, Miki Y, Yoshida K
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 339 号: 2 ページ: 214-225
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2013.06.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] DYRK2 priming phosphorylation of c-Jun and c-Myc modulates cell cycle progression in human cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Taira N., et al
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Investigation 巻: 122 号: 3 ページ: 859-872
  • DOI: 10.1172/jci60818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Programmed cell death 6, a novel p53-responsive gene, targets to the nucleus in the apoptotic response to DNA damage. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuho Suzuki
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103 号: 10 ページ: 1788-1794
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02362.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] DYRK2 priming phosphorylation of c-Jun and c-Myc modulates cell cycle progression in human cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Taira, et al
  • 雑誌名: J Clin.Invest. 巻: 122 ページ: 859-872
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKCdelta regulates Mdm2 independently of p53 in the apoptotic response to DNA damage (2011)
  • 著者名/発表者名: Hew, et al
  • 雑誌名: Mol.Carcinog. 巻: 50 ページ: 719-731
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Evi-1 as a novel effector of PKCdelta in the apoptotic response to DNA damage (2011)
  • 著者名/発表者名: Hew, et al
  • 雑誌名: Biochim.Biopbys.Acta 巻: 1803 ページ: 285-294
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞死及びmicroRNA代謝制御に関わる新規p53関連遺伝子の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平直江 他
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Mps1/TKは分裂期染色体凝集を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 加賀美裕也 他
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] P53 targets isoform of paralemmin protein in a serine 46 specific manner to promote apoptosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Nurmaa DASHZEVEG, et al.
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Epoxomicin耐性細胞はDUSP6/MKP3発現消失に伴いZEB1発現を誘導しE-cadherin発現消失を促す (2013)
  • 著者名/発表者名: 朝倉正 他
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] DYRK2 phosphorylation of c-Jun/c-Myc controls tumor progression by monitoring G1/S transition. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kiyotsugu Yoshida
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modifications in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞死誘導と細胞周期制御による発癌抑制の分子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田清嗣
  • 学会等名: 第3次対がん10か年総合戦略・文科省がん支援活動 合同公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-01-31
• [学会発表] 細胞死誘導と細胞周期制御による発癌抑制の分子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田清嗣
  • 学会等名: 第3次対がん10か年総合戦略・文科省がん支援活動合同公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-01-31
• [学会発表] Role for DYRK2 in cell cycle control and tumor progression. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyotsugu Yoshida
  • 学会等名: MMC2012
  • 発表場所: Bangkok, Thailand
• [図書] Functional role for the c-Abl tyrosine kinase signalling in the DNA damage response. In : Kimura S and Shimizu S (eds), DNA repair : New Research (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc
• [図書] Role for PKCδ on apoptosis in the DNA damage response. In : Clark C. Chen (ed), Selected T opics in DNA Repair (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K
  • 出版者: InTech
• [備考]
  • URL: http://jikei-biochem.wix.com/yoshidalab
• [備考] 東京慈恵会医科大学生化学講座ホームページ
  • URL: http://jikei-biochem.wix.com/yoshidalab