細胞老化による発癌促進機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23300352
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 原 英二 公益財団法人がん研究会, がん研究所がん生物部, 部長 (80263268)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 21,970千円 (直接経費: 16,900千円、間接経費: 5,070千円); 2013年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2012年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円); 2011年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
• キーワード: 細胞老化 / 発癌 / 細胞周期 / ROS / 活性酸素種 / 発がん / 遺伝子 / 癌 / ゲノム / シグナル伝達 / 発現制御

研究概要

細胞老化を起こした細胞では発がんの原因となるDNA損傷を引き起こす活性酸素種 (ROS)のレベルが恒常的に高くなることが知られているが、そのメカニズムについては不明なままであった。今回我々は、細胞老化が起きると、p16がRB-E2F経路を介してFoxM1の発現を抑制すると同時に、AKTによりFoxO3aが失活することでROSの産生を抑制するSOD2の発現レベルが低下するためにROSレベルが恒常的に上昇することを明らかにした。更にこのメカニズムが培養細胞のみならずマウスの肝臓でも働いていることを確認しており、生体内で起こりうる発がん促進機構の一つである可能性が高い。

研究成果

• [雑誌論文] Crosstalk between the Rb pathway and AKT signaling forms a quiescence-senescence switch (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai, Y., Takahashi, A., Hanyu, A., Sato, S., Naka, K., Hirao, A., Ohtani, N., Hara, E
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 7 ページ: 194-1207
• [雑誌論文] Obesity and cancer : gut microbial connection (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtani, N., Yoshimoto, S., Hara, E
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 74 ページ: 1885-1889
• [雑誌論文] Crosstalk between the RB-pathway and AKT signalling forms a Quiescence-Senescence switch. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imai, Y., Takahashi, A., Hanyuu, A., Hori, S., Sato, S., Naka, K., Hirao, A., Ohtani, N., Hara, E.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 194-207
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto, S., Loo, T. M., Atarashi, K., Kanda, H., Sato, S., Oyadomari, S., Iwakura, Y., Oshima, K., Morita, H., Hattori, M., Ishikawa, Y., Hara, E., Ohtani, N
  • 雑誌名: Nature 巻: 499 ページ: 97-101
• [雑誌論文] Roles and mechanisms of cellular senescence in regulation of tissue homeostasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtani, N., Hara, E
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 525-530
• [雑誌論文] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto, S.
  • 雑誌名: Nature 巻: 499 号: 7456 ページ: 97-101
  • DOI: 10.1038/nature12347
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of mice without Cip/Kip CDK inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Tateishi, Y., Matsumoto. A., Kanie, T., Hara, E., Nakayama, K., Nakayama, K.I
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 427 ページ: 285-292
• [雑誌論文] Cellular senescence : a double-edged sword in the fight against cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Ohtani, N., Takahashi, A. Mann, D.J. and Hara, E
  • 雑誌名: Exp. Dermatol 巻: 21
• [雑誌論文] DNA damage signaling triggers degradation of histone methyltransferases through APC/C^<Cdh1> in senescent cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, A., Imai, Y., Yamakoshi, K., Kuninaka, S., Ohtani, N., Yoshimoto, S., Hori, S., Tachibana, M., Anderton, E., Takeuchi, T., Shinkai, Y., Peters, G., Saya, H. and Hara E
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 45 ページ: 123-131
• [雑誌論文] Protein kinase A determines timing of early differentiation through epigenetic regulation with G9a (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamizu, K., Fujihara, M., Tachibana, M., Katayama, S., Takahashi, A., Hara, E., Imai, H., Shinkai, Y., and Yamashita, J. K
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 10 ページ: 759-770
• [雑誌論文] Development of mice without Cip/Kip CDK inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Tateishi Y., et al.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 427 号: 2 ページ: 285-292
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.09.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA damage signaling triggers degradation of histone methyltransferases through APC/C(Cdh1) in senescent cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi
  • 雑誌名: Molecular Cell 巻: 45 号: 1 ページ: 123-131
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2011.10.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Visualizing the dynamics of senescence stress response in living animals (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimi Yamakoshi
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 32 ページ: 462-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] E2FBP1 antagonizes the p16(INK4A)-Rb tumor suppressor machinery for growth suppression and cellular senescence by regulating promyelocytic leukemia protein stability (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukuyo, Y., Takahashi, A., Hara, E., Horikoshi, N., Pandita, T. K., Nakajima, T
  • 雑誌名: Int J Oral Sci 巻: 3 ページ: 200-208
• [雑誌論文] E2FBP1 antagonizes the p16INK4A-Rb tumor suppressor machinery for growth suppression and cellular senescence by regulating promyelocytic leukemia protein stability (2011)
  • 著者名/発表者名: Yayoi Fukuyo
  • 雑誌名: International Journal of Oral Science 巻: 4 号: 4 ページ: 200-208
  • DOI: 10.4248/ijos11070
  • 査読あり
• [学会発表] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretom (2014)
  • 著者名/発表者名: Hara, E
  • 学会等名: US-Japan Joint Meeting on Biomarkers for Early Cancer Detection
  • 発表場所: Gaithersburg (USA)
• [学会発表] 細胞老化のがん化と老化における役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本生化学会 シンポジウム
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] DNA damage response and cellular senescence in cancer and aging (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara, E
  • 学会等名: International Conference of the Korean Society for Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Seoul, (South Korea)
• [学会発表] Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretom (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara, E
  • 学会等名: 17th International Symposium on Cell of the Hepatic Sinusoid
  • 発表場所: Osaka (Japan)
• [学会発表] Crosstalk of forkhead transcription factors determines cell fate choice between senescence and quiescence (2013)
  • 著者名/発表者名: 今井良則
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 細胞老化のがんと老化における役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Cellular senescence : a double-edged sword in the fight against cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara, E
  • 学会等名: International Symposium on Clinical & Translational Cancer Research
  • 発表場所: Kaoshun (Taiwan)
• [学会発表] 細胞老化とがん (2012)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本女性医学会
  • 発表場所: 山形
• [学会発表] Cellular senescence: a double-edged sword in the fight against cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara, E.
  • 学会等名: International Symposium on Clinical & Translational Cancer Research
  • 発表場所: 高雄市 （台湾）
  • 招待講演
• [学会発表] DNA damage signalling triggers degradation of G9a and GLP through APC/CCdh1 in senescent cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, A.
  • 学会等名: Cold Spring Habor meeting, Epigenetics &Chromatin
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, (アメリカ合衆国)
• [学会発表] 細胞老化とがん (2012)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本女性医学会
  • 発表場所: 山形市
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of cellular senescence in cancer and aging (2012)
  • 著者名/発表者名: 原 英二
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 福岡市
  • 招待講演
• [学会発表] The roles and mechanisms regulating cellular senescence in aging and cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Eiji Hara
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] 細胞老化の分子機構とその役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原英二
  • 学会等名: 日本血管生物医学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-12-10
• [備考]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/tci/canbio/
• [備考]
  • URL: http://www.jfcr.or.jp/tci/canbio/index.html