神経芽腫で活性化したＡＬＫの下流シグナルの解析

• 研究課題/領域番号: 23300353
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 堺 隆一 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (40215603)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 21,970千円 (直接経費: 16,900千円、間接経費: 5,070千円); 2013年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2012年度: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2011年度: 9,230千円 (直接経費: 7,100千円、間接経費: 2,130千円)
• キーワード: ALK / 神経芽腫 / チロシンリン酸化 / シグナル伝達 / 質量分析 / リン酸化蛋白質 / 受容体チロシンキナーゼ / チロシンキナーゼ / エンドサイトーシス / 蛋白質リン酸化 / Anaplastic Lymphoma Kinase(ALK / 細胞運動能 / 転移能 / Flotillin-1

研究概要

神経芽腫において同定された新規のALK結合リン酸化蛋白質Flotillin-1（FLOT1）は、ALKと選択的に結合しエンドサイトーシスを介してALK蛋白質の分解に関わることを示した。また、神経芽腫で見られる変異型ALKとFLOT1との結合能が野生型に比べ著明に減少しているのが確認された。一方で神経芽腫でFLIOT1の発現を抑制すると、細胞運動能、足場非依存性増殖、造腫瘍能などが増加するという結果も得られた。以上のことからFLOT1の発現低下やFLOT1との結合能が低いALK変異によりALK蛋白質の安定性が増すことが神経芽腫のがん化シグナルの増強に関わる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Flotillin-1 regulates oncogenic signaling in neuroblastoma cells by regulating ALK membrane association (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama A, Uekita T, Kamata R, Sasaki K, Takita J, Ohira M, Nakagawara A, Kitanaka C, Mori K, Yamaguchi H, Sakai R
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: (in press)
• [雑誌論文] Saracatinib impairs the peritoneal dissemination of diffuse-type gastric carcinoma cells resistant to Met and fibroblast growth factor receptor inhibitors (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Takanashi M, Yoshida N, Ito Y, Kamata R, Fukami K, Yanagihara K, Sakai R
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 105 ページ: 528-536
• [雑誌論文] Stromal fibroblasts mediate extracellular matrix remodeling and invasion of scirrhous gastric carcinoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Yoshida N, Takanashi M, Ito Y, Fukami K, Yanagihara K, Yashiro M, Sakai R
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9
• [雑誌論文] Flotillin-1 regulates oncogenic signaling in neuroblastoma cells by regulating ALK membrane association (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama A, Uekita T, Kamata R, Sasaki K, Takita J, Ohira M, Nakagawara A, Kitanaka C, Mori K, Yamaguchi H, Sakai R
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Saracatinib impairs the peritoneal dissemination of diffuse-type gastric carcinoma cells resistant to Met and FGFR inhibitors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Takanashi M, Yoshida N, Ito Y, Kamata R, Fukami K, Yanagihara K, Sakai R.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 号: 5 ページ: 528-536
  • DOI: 10.1111/cas.12387
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stromal fibroblasts mediate extracellular matrix remodeling and invasion of scirrhous gastric carcinoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Yoshida H, Takanashi M, Ito Y, Fukami K, Yanagihara K, Yashiro M, Sakai R.
  • 雑誌名: PlosOne 巻: 9 号: 1 ページ: e85485-e85485
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085485
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CDCP1 regulates the function of MT1-MMP and invadopodia-mediated invasion of cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa Y, Uekita T, Ito Y, Seiki M, Yamaguchi H, Sakai R
  • 雑誌名: Mol Cancer Res 巻: 11 ページ: 628-637
• [雑誌論文] Identification of integrin α3 as a molecular marker of cells undergoing epithelial-mesenchymal transition and of cancer cells with aggressive phenotypes (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirakihara T, Kawasaki T, Fukagawa A, Semba K, Sakai R, Miyazono K, Miyazawa K, Saitoh M
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 1189-1197
• [雑誌論文] Report of the Japan Diabetes Society/Japanese Cancer Association Joint Committee on Diabetes and Cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Kasuga M, Ueki K, Tajima N, Noda M, Ohashi K, Noto H, Goto A, Ogawa W, Sakai R, Tsugane S, Hamajima N, Nakagama H, Tajima K, Miyazono K, Imai K
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 965-976
• [雑誌論文] Suppression of autophagy by CUB domain-containing protein 1 signaling is essential for anchorage-independent survival of lung cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Uekita T, Fujii S, Miyazawa Y, Hashiguchi A, Abe H, Sakamoto M, Sakai R
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 ページ: 865-870
• [雑誌論文] Identification of integrin α3 as a molecular marker of cells undergoing epithelial-mesenchymal transition and of cancer cells with aggressive phenotypes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirakihara T, Kawasaki T, Fukagawa A, Semba K, Sakai R, Miyazono K, Miyazawa K, Saitoh M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 号: 9 ページ: 1189-1197
  • DOI: 10.1111/cas.12220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of autophagy by CUB domain-containing protein 1 signaling is essential for anchorage-independent survival of lung cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Uekita T, Fujii S, Miyazawa Y, Hashiguchi A, Abe H, Sakamoto M, Sakai R.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 104 号: 7 ページ: 865-870
  • DOI: 10.1111/cas.12154
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDCP1 regulates the function of MT1-MMP and invadopodia-mediated invasion of cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa Y, Uekita T, Ito Y, Seiki M, Yamaguchi H, Sakai R.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res. 巻: 11(6) 号: 6 ページ: 628-37
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-12-0544
  • 査読あり
• [雑誌論文] CDCP1 regulates the function of MT1-MMP and invadopodia-mediated invasion of cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazawa Yuri
  • 雑誌名: Mol. Cancer Res. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of CUB domain-containing protein 1 signaling in cancer invasion and metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Uekita T & Sakai R
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 12 ページ: 1943-1948
• [雑誌論文] Phosphoinositide 3-kinase signaling pathway mediated by p110α regulates invadopodia formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Yoshida S, Muroi E, Yoshida N, Kawamura M, Kouchi Z, Nakamura Y, Sakai R, and Fukami K
  • 雑誌名: J. Cell Biol 巻: 193 ページ: 1275-1288
• [雑誌論文] Cancer susceptibility polymorphism of p53 at codon 72 affects phosphorylation and degradation of p53 protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozeki C, Sawai Y, Shibata T, Kohno T, Okamoto K, Yokota J, Tashiro F, Tanuma S, Sakai R, Kawase T, Kitabayashi I, Taya Y & Ohki R
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 ページ: 18251-18260
• [雑誌論文] ARAP3 inhibits peritoneal dissemination of scirrhous gastric carcinoma cells by regulating cell adhesion and invasion (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi R, Tanaka M, Sasaki K, Kamata R, Nakanishi Y, Kanai Y & Sakai R
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 30 ページ: 1413-1421
• [雑誌論文] Cancer susceptibility polymorphism of p53 at codon 72 affects phosphorylation and degradation of p53 protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Ozeki C, Sawai Y, Shibata T, Kohno T, Okamoto K, Yokota J, Tashiro F, Tanuma S, Sakai R, Kawase T, Kitabayashi I, Taya Y, Ohki R
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 286 ページ: 18251-18260
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphoinositide 3-kinase signaling pathway mediated by p110α regulates invadopodia formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Yoshida S, Muroi E, Yoshida N, Kawamura M, Kouchi Z, Nakamura Y, Sakai R, Fukami K
  • 雑誌名: J.Cell Biol. 巻: 193 号: 7 ページ: 1275-1288
  • DOI: 10.1083/jcb.201009126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of CUB domain-containing protein 1 signaling in cancer invasion and metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Uekita T. and Sakai R
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 号: 11 ページ: 1943-1948
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02052.x
  • NAID: 10030244592
  • 査読あり
• [学会発表] CDCP1 はMT1-MMP の機能と浸潤突起を介した癌細胞の浸潤を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 上北尚正, 山口英樹, 堺隆一
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 間質線維芽細胞との相互作用を指標としたスキルス胃癌腹膜播種に対する分子標的薬の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山口英樹, 柳原五吉, 八代正和, 堺隆一
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] FGF-2 による TGF-β誘導性 EMT の亢進とがん浸潤への関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 白木原琢哉, 堺隆一, 齋藤正夫
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 新規 ALK 結合蛋白質である Flotillin-1 は, endocytosis を介して ALK シグナルを制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 富山新太, 上北尚正, 山口英樹, 佐々木一樹, 滝田順子, 中川原章, 森健太郎, 堺隆一
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Flotillin-1 is a novel ALK binding protein which regulates ALK signaling through receptor endocytosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakai R, Tomiyama A, Uekita T, Yamaguchi H, Sasaki K, Takita J, Nakagawara A, Mori K
  • 学会等名: 7th Mechanisms & Models of Cancer
  • 発表場所: La Jolla, USA
• [学会発表] FGF-2 accelerates TGF-beta-induced epithelial-mesenchymal transition and promotes invasion of cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirakihara T, Sakai R, Saitoh M
  • 学会等名: 7th Mechanisms & Models of Cancer
  • 発表場所: La Jolla, USA
• [学会発表] CDCP1 regulates the function of MT1-MMP and invadopodia-mediated invasion of cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Uekita T, Yamaguchi H, Sakai R
  • 学会等名: 7th Mechanisms & Models of Cancer
  • 発表場所: La Jolla, USA
• [学会発表] がん細胞の足場非依存性増殖における CDCP1 シグナルを介したオートファジー抑制の重要性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 上北尚正, 堺隆一
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] FGF-2 による TGF-β誘導性 EMT の亢進とがん浸潤への関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 白木原琢哉, 齋藤正夫, 堺隆一
  • 学会等名: 第22回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] Oncogenic Ras-ERK signaling requires activation of CDCP1 pathway for promotion of tumor metastasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Uekita T, Sakai R
  • 学会等名: 9th AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: Hawaii, USA
• [学会発表] Differential sensitivities to molecular target drugs in scirrhous gastric carcinoma cell lines (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Yoshida N, Takanashi M, Yanagihara K, Sakai R
  • 学会等名: 9th AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference
  • 発表場所: Hawaii, USA
• [学会発表] スキルス胃癌のシグナル異常の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 堺隆一
  • 学会等名: 第85回日本胃癌学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Ras-ERK シグナルによる癌の転移能の亢進は CDCP1 発現誘導を介する (2012)
  • 著者名/発表者名: 上北尚正, 清野透, 堺隆一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] スキルス胃癌細胞株における c-Met 受容体型チロシンキナーゼ依存性の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口英樹, 柳原五吉, 堺隆一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 神経芽腫におけるALKによるRETタンパク質発現制御の解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 二見仁康, 堺隆一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 新規ALK 結合蛋白質であるFlotillin-1 は, endocytosisを介してALKシグナルを制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 富山新太, 上北尚正, 山口英樹, 鎌田礼子, 佐々木一樹, 中川原章, 堺隆一
  • 学会等名: 第71回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] CDCP1 は Ras により発現誘導され. がん細胞の足場非依存性及び浸潤, 転移に関与する (2012)
  • 著者名/発表者名: 上北尚正, 堺隆一
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] スキルス胃癌細胞におけるMetシグナル伝達系の機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山口英樹, 堺隆一
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] Flotillin-1 is a novel ALK binding protein which regulates ALK signaling through receptor endocytosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama A, Uekita T, Sakai R
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research 2012
  • 発表場所: Toronto, Canada
• [学会発表] CDCP1 links Ras and Src signaling pathways as a common effecter for the promotion of tumor metastasis (2012)
  • 著者名/発表者名: Sakai R, Uekita T
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Cancer-associated fibroblasts mediate extracellular matrix remodeling and three-dimensional invasion of scirrhous gastric carcinoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Yanagihara K, Yashiro M, Sakai R
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Differential reqirements for the receptor tyrosine kinase c-Met in scirrhous gastric carcinoma cell lines (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshida N, Yamaguchi H, Muroi E, Takanashi M, Fukami K, Sakai R
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Critical role of CDCP1 in RAS-mediated tumor progression and cell death (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai R
  • 学会等名: France-Japanese Symposium on Cancer Research
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-02
• [学会発表] CDCP1によるオートファジーの抑制はがん細胞の足場非依存性増殖に重要である (2011)
  • 著者名/発表者名: 上北尚正、堺隆一
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] 神経芽腫におけるALKのチロシンリン酸化結合体白質群の同定とALK特異的ながん化シグナルにおける役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 富山新太、山口英樹、鎌田礼子、中川原章、北中千史、堺隆一
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] CDCP1 links Ras and Src signaling pathways as a common effector for the promotion of tumor metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Uekita T, Miyazawa Y, Sakai R
  • 学会等名: Japanese-German Cancer Workshop
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2011-09-18
• [学会発表] スキルス胃がん細胞の胃癌由来線維芽細胞を介した細胞外基質リモテリングと浸潤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口英樹、堺隆一
  • 学会等名: 第20回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2011-08-14
• [学会発表] Critical role of CDCP1 in RAS-mediated tumor progression and cell death (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai R
  • 学会等名: France-Japanese Symposium on Cancer Research
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] CDCP1 によるオートファジーの抑制はがん細胞の足場非依存性増殖に重要である (2011)
  • 著者名/発表者名: 上北尚正, 堺隆一
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 腫瘍由来線維芽細胞との共培養によるスキルス胃がん浸潤機構の解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口英樹, 柳原五吉, 八代正和, 堺隆一
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 神経芽腫のALK標的治療におけるRETシグナルの関わり (2011)
  • 著者名/発表者名: 二見仁康, 堺隆一
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 神経芽腫における ALK のチロシンリン酸化結合体白質群の同定と ALK特異的ながん化シグナルにおける役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 富山新太, 山口英樹, 鎌田礼子, 中川原章, 北中千史, 堺隆一
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] CDCP1 links Ras and Src signaling pathways as a common effector for the promotion of tumor metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Uekita T, Miyazawa Y, Sakai R
  • 学会等名: Japanese-German Cancer Workshop
  • 発表場所: Hiroshima, Japan
• [学会発表] CDCP1 links RAS and Src signaling pathways as a common effector for the promotion of tumor metastasis (2011)
  • 著者名/発表者名: Uekita T, Sakai R
  • 学会等名: Mechanisms & Models of Cancer 2011
  • 発表場所: La Jolla, USA
• [学会発表] スキルス胃がん細胞の胃癌由来線維芽細胞を介した細胞外基質リモデリングと浸潤 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山口英樹, 堺隆一
  • 学会等名: 第20回日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] Oncogenic Ras-ERK signaling requires activation of CDCP1 pathway for promotion of tumor metastasis
  • 著者名/発表者名: 堺 隆一
  • 学会等名: 9th AACR-JCA Joint Conference
  • 発表場所: Maui, USA
• [学会発表] Differential sensitivities to molecular target drugs in scirrhous gastric carcinoma cell lines
  • 著者名/発表者名: 山口英樹
  • 学会等名: 9th AACR-JCA Joint Conference
  • 発表場所: Maui, USA
• [学会発表] スキルス胃癌のシグナル異常の解析
  • 著者名/発表者名: 堺 隆一
  • 学会等名: 第８５回日本胃癌学会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] スキルス胃がん細胞の胃癌由来線維芽細胞を介した細胞外基質リモデリングと浸潤
  • 著者名/発表者名: 富山新太
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Ras-ERKシグナルによる癌の転移能亢進はCDCP1発現誘導を介する
  • 著者名/発表者名: 上北尚正
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 神経芽腫におけるALKによるRETタンパク質発現制御の解析
  • 著者名/発表者名: 二見仁康
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] スキルス胃癌細胞株におけるc-Met受容体型チロシンキナーゼ依存性の検討
  • 著者名/発表者名: 山口英樹
  • 学会等名: 第70回日本癌学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] スキルス胃がん細胞の胃癌由来線維芽細胞を介した細胞外基質リモデリングと浸潤
  • 著者名/発表者名: 山口英樹
  • 学会等名: 日本がん転移学会学術集会・総会
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] CDCP1 links Ras and Src signaling pathways as a common effecter for the promotion of tumor metastasis
  • 著者名/発表者名: 堺 隆一
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Cancer-associated fibroblasts mediate extracellular matrix remodeling and three-dimensional invasion of scirrhous gastric carcinoma cells
  • 著者名/発表者名: 山口英樹
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, USA
• [学会発表] Differential reqirements for the receptor tyrosine kinase c-Met in scirrhous gastric carcinoma cell lines
  • 著者名/発表者名: 吉田那智
  • 学会等名: AACR Annual Meeting
  • 発表場所: Chicago, USA
• [備考]
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/07grow/index.html
• [備考] 分子標的研究グループ 転移浸潤シグナル研究分野
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/07grow/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.ncc.go.jp/jp/nccri/divisions/07grow/07grow.html