ｍｉＲＮＡ分子スウィッチによる発がん抑制バリアーの選択機構

• 研究課題/領域番号: 23300359
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍診断学
• 研究機関: 独立行政法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 土屋 直人 独立行政法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (30322712)
• 研究期間 (年度): 2011-11-18 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円); 2013年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2012年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
• キーワード: ｍｉＲＮＡ / マイクロRNA / がん抑制因子 / 発がん / 癌 / 細胞周期 / 発がんバリアー / 腫瘍学 / miRNA

研究概要

当研究グループで同定した、がん抑制的miR-101とmiR-22の機能解析を通して、がん細胞内に存在する新たながん抑制ネットワークを明らかにした。miR-101による細胞増殖抑制は、細胞周期のM期進行に重要な遺伝子の発現抑制を介しており、この抑制によりp53シグナル経路の活性化を伴うことを明らかにした。また、miR-22の解析から、p53の機能が失活したがん細胞の細胞周期亢進に必須の因子を同定することに成功した。この因子の発現を抑制することで、p53変異・欠損細胞の増殖を特異的に抑制できることを示した。これらの成果はがん治療薬開発における新しいシーズ・分子標的の提案を可能とする。

研究成果

• [雑誌論文] Circulating Exosomal microRNAs as Biomarkers of Colon Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogata-Kawata H, Izumiya M, Kurioka D, Honma Y, Yamada Y, Furuta K, Gunji T, Ohta H, Okamoto H, Sonoda H, Watanabe M, Nakagama H, Yokota J, Kohno T, Tsuchiya N
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating Exosomal microRNAs as Biomarkers of Colon Cancer (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogata-Kawata H., Izumiya M., Kurioka D., Honnma Y., Yamada Y., Furuta K., Gunji T., Ohta H., Okamoto H., Sonoda H., Watanabe M., Nakagama H., Yokota J., Kohno T., Tsuchiya N.
  • 雑誌名: Plos ONE 巻: 9 号: 4 ページ: e92921-e92921
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092921
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 血中エクソソーム中のmicroRNAによるがんの診断 (2013)
  • 著者名/発表者名: 緒方（川田）広子
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 32 ページ: 85-90
• [雑誌論文] miR-493 induction during carcinogenesis blocks metastatic settlement of colon cancer cells in liver (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto K, Ishiguro T, Midorikawa Y, Ohata H, Izumiya M, Tsuchiya N, Sato A, Sakai H, Nakagama H
  • 雑誌名: MBO J. 巻: 28 ページ: 1752-63
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-493 induction during carcinogenesis blocks metastatic settlement of colon cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Koji Okamoto
  • 雑誌名: EMBO Journal 巻: 31 号: 7 ページ: 1752-1763
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.25
  • 査読あり
• [雑誌論文] がん抑制的miRNAs－効率な単離法から機能解析まで－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 土屋直人
  • 雑誌名: 遺伝子医学MOOK 巻: 23 ページ: 126-132
• [雑誌論文] Onset of quiescence following p53 mediated down-regulation of H2AX in normal cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Atsumi Y, Fujimori H, Fukuda H, Inase A, Shinohe K, Yoshioka Y, Shikanai M, Ichijima Y, Unno J, Mizutani S, Tsuchiya N, Hippo Y, Nakagama H, Masutani M, Teraoka H, Yoshioka K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systematic exploration of cancer-associated microRNA through functional screening assays (2011)
  • 著者名/発表者名: Izumiya M, Tsuchiya N, Okamoto K, Nakagama H
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102 ページ: 1615-21
  • NAID: 10030242740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor suppressor miR-22 determines p53-dependent cellular fate through post-transcriptional regulation of p21 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Izumiya M, Ogata-Kawata H, Okamoto K, Fujiwara Y, Nakai M, Okabe A, Schetter AJ, Bowman ED, Midorikawa Y, Sugiyama Y, Aburatani H, Harris CC, Nakagama H
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 ページ: 4628-39
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-suppressor miR-22 determines p53-dependent cellular fate through post-transcriptional regulation of p21 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Aburatani H, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 号: 13 ページ: 4628-4639
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-10-2475
  • 査読あり
• [学会発表] 新たながん克服医療の構築-マイクロ RNA 変動に起因するがんの病態把握と革新的な診断法・予防法及び核酸医薬の開発- (2013)
  • 著者名/発表者名: 土屋直人
  • 学会等名: 平成 25年度医薬基盤研究所橋渡しセミナー
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-11-01
• [学会発表] Tumor-suppressive miRNAs ～ their functions and applications ～ Seminar in Laboratory of Human Carcinogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N
  • 学会等名: National Cancer Institute, National Institute of Health
  • 発表場所: Bethesda, MD USA
  • 年月日: 2013-09-24
• [学会発表] マイクロ RNA 変動に起因するがんの病態把握と革新的な診断法・予防法及び核酸医薬の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 土屋直人
  • 学会等名: 彩都産学官連携シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-01-17
• [学会発表] マイクロ RNA 標的遺伝子スクリーニングによる p53 変異がん細胞の増殖制御因子の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 栗岡大輔, 渡辺昌俊, 河野隆志, 中釜 斉, 土屋直人
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 肺がん細胞特異的なエクソソーム miRNA の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林知代, 緒方広子, 村上康文, 河野隆志, 土屋直人
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] がん抑制的miR-101 による p53 依存的チェックポイントの活性化機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤原優子, 西田百代, 渡辺昌俊, 河野隆志, 中釜 斉, 土屋直人
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Comprehensive analysis of plasma exosomal miRNAs in patients with cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Ogata-Kawata H, Izumiya M, Yamada Y, Okusaka T, Kohno T, Yokota J, Tsuchiya N
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Activation of G2 checkpoint by miR-101 induces p53-dependent apoptosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Nakagama H, Kohno T, Yokota J
  • 学会等名: 第72回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] MiR-101 as a molecular switch for sequential activation of p53-dependent G1 and G2 checkpoints in response to ribosomal stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Fujiwara Y, Nakagama H, Kohno T, Yokota J
  • 学会等名: Frontiers in Basic Cancer Research
  • 発表場所: National Harbor MD. USA
• [学会発表] MiR-101 as a molecular switch for sequential activation of p53-dependent G1 and G2 checkpoints in response to ribosomal stress (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoto Tsuchiya, Yuko Fujiwara, Hitoshi Nakagama, Takashi Kohno, Jun Yokota
  • 学会等名: Frontiers in basic cancer research 2013
  • 発表場所: National Harbor, MD USA
• [学会発表] Activation of G2 checkpoint by miR-101 induces p53-dependent apoptosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Naoto Tsuchiya, Hitoshi Nakagama, Takashi Kohno and Jun Yokota
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川県横浜市
• [学会発表] Comprehensive analysis of plasma exosomal microRNAs in cancer patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Ogata-Kawata, Masashi Izumiya, Yasuhide Yamada, Takuji Okusaka, Takashi Kohno, Jun Yokota, Hitoshi Nakagama and Naoto Tsuchiya
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、神奈川県横浜市
• [学会発表] MicroRNA target screen identifies factors essential for cell proliferation in p53 mutant cancers (2013)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kurioka, Masatoshi Watanabe, Takashi Kohno, Hitoshi Nakagama and Naoto Tsuchiya
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、兵庫県神戸市
• [学会発表] Activation of a p53-dependent checkpoint by tumor-suppressive miR-101 (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuko Fujiwara, Momoyo Nishida, Masatoshi Watanabe, Takashi Kohno, Hitoshi Nakagama and Naoto Tsuchiya
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、兵庫県神戸市
• [学会発表] マイクロRNA変動に起因するがんの病態把握と革新的な診断法・予防法及び核酸医薬の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 土屋直人
  • 学会等名: 彩都産学官連携シンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] "Tumor-suppressive microRNAs in the p53 network" Seminar in Laboratory of Human Carcinogenesis (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N
  • 学会等名: National Cancer Institute, National Institute of Health
  • 発表場所: Bethesda, MD, USA
  • 年月日: 2012-11-02
• [学会発表] マイクロ RNA : 発がん機構の解明からマイクロ RNA創薬へ (2012)
  • 著者名/発表者名: 土屋直人
  • 学会等名: RNA科学総合研究センター公開シンポジウム「RNA科学の現状と将来」
  • 発表場所: 東京理科大学
  • 年月日: 2012-06-18
• [学会発表] miRNA profiles in exosomes derived from lung cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Ogata-Kawata H, Murakami Y, Yokota J, Tsuchiya N
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Cell cycle regulation by miR-532 through disruption of multiple cyclin-CDK complexes (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Fujiwara Y, Murakami Y, Yokota J, Nakagama H, Tsuchiya N
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Down-regulation of tumor-suppressibe miR-22 by mutant p53 in the regulation of cell cycle (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurioka D, Watanabe M, Yokota J, Nakagama H, Tsuchiya N
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Selective Activation of p53 network by miR-101 induces apoptosis in colon cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Fujiwara Y, Watanabe M, Yokota J, Nakagama H, Tsuchiya N
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Regulation of apoptosis by p53 - miR-22 - p21 axis in response to genotoxic stresses (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Yokota J, Nakagama H
  • 学会等名: Cell Symposia, Hallmarks of Cancer
  • 発表場所: San Francisco, CA, USA
• [学会発表] Exosomal microRNAs as diagnostic biomarker for detection of early stages of colon cancers (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogata-Kawata H, Izumiya M, Yamada M, Yokota J, Nakagama H, Tsuchiya N
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Cell cycle regulation by miR-101 via selective modulation of p53 network (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Yokota J, Nakagama H
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Tumor-suppressive microRNAs in the p53 network (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N
  • 学会等名: Seminar in Laboratory of Human Carcinogenesis, National Cancer Institute
  • 発表場所: Bethesda, MD, USA
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロRNA：発がん機構の解明からマイクロRNA創薬へ (2012)
  • 著者名/発表者名: 土屋直人
  • 学会等名: RNA科学総合研究センター公開シンポジウム「RNA科学の現状と将来」
  • 発表場所: 東京理科大学
  • 招待講演
• [学会発表] miRNA profiles in exosomes derived from lung cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Cell cycle regulation by miR-532 through disruption of multiple cyclin-CDK complexes. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Down-regulation of tumor-suppressive miR-22 by mutant p53 in the regulation of cell cycle. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurioka D
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Selective Activation of p53 network by miR-101 induces apoptosis in colon cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida M
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Regulation of apoptosis by p53 – miR-22 – p21 axis in response to genotoxic stresses. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N
  • 学会等名: Cell Symposia, Hallmarks of Cancer
  • 発表場所: San Francisco、CA、USA
• [学会発表] Exosomal microRNAs as diagnostic biomarker for detection of early stages of colon cancers. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogata-Kawata H
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Post-transcriptional regulation of p21 by microRNA-22 determines p53-dependent cellular fate (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurioka D., et al
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-08
• [学会発表] Post-transcriptional regulation of p21 by microRNA-22 determines p53-dependent cellular fate (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N.
  • 学会等名: France-Japan Symposium on Cancer Research
  • 発表場所: Tokyo(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-01
• [学会発表] Mechanisms for the induction of p53-independent cell cycle arrest by tumor-suppressor miR-22 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N., et al
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] Identification and detection of exosomal microRNAs from colon cancer provide potential diagnostic biomarkers (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogata-Kawata H., et al
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] 機能スクリーニングと網羅的ゲノム解析によるがん抑制因子マイクロRNAの同定とその機能 (2011)
  • 著者名/発表者名: 土屋直人
  • 学会等名: アジレントゲノムフォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-14
• [学会発表] Post-translational regulation of p21 by microRNA-22 determines p53-dependent cellular fate (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N
  • 学会等名: France - Japan Symposium on Cancer Research
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Post-translational regulation of p21 by microRNA-22 determines p53-dependent cellular fate (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N
  • 学会等名: Post-translational regulation of p21 by microRNA-22 determines p53-dependent cellular fate
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] Mechanisms for the induction of p53-independent cell cycle arrest by tumor-suppressor miR-22. がん抑制因子miR-22によるp53非依存的細胞周期停止の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya N, Kurioka D, Ogata-Kawata H, Watanabe M, Nakagama H
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Identification and detection of exosomal microRNAs from colon cancer provide potential diagnostic biomarkers 大腸がん特異的exosomal microRNAの同定と診断マーカとしての検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogata-Kawata H, Tsuchiya N, Izumiya M, Yamada Y, Nakagama H
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [図書] 血中エクソソーム中のmicroRNAによるがんの診断, 細胞工学 Vol. 32 No. 1 (2013)
  • 著者名/発表者名: 緒方(川田)広子, 土屋直人
• [図書] がん抑制的miRNAs-効率な単離法から機能解析まで-, 遺伝子医学MOOK 23号 (2012)
  • 著者名/発表者名: 土屋直人, 中釜斉
• [産業財産権] 膵臓癌の検査方法及び検査キット (2012)
  • 発明者名: 土屋直人,緒方広子,奥坂拓志,中釜斉
  • 権利者名: (独)国立がん研究センター
  • 産業財産権番号: 2012-144524
  • 出願年月日: 2012-06-27
  • 外国