抗がん剤およびがん分子標的薬に対する治療抵抗性および薬剤反応性の分子機構

• 研究課題/領域番号: 23300364
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 杉本 芳一 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (10179161)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 21,840千円 (直接経費: 16,800千円、間接経費: 5,040千円); 2014年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2012年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2011年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: ABCトランスポーター / ABCB1 / ABCG2 / ABCB5 / P-糖タンパク質 / BCRP / 抗がん剤耐性 / SNP / ABC輸送体 / ABC transporter

研究成果の概要

本研究の主な成果は以下の通りである。(1) ABCB5がドセタキセルなどの抗がん剤を細胞外に排出するトランスポーターであることを示した。(2) FBXO15とUBE2R1がP-糖タンパク質のユビキチン化と分解に働くことを示した。(3) タンパク質脱リン酸化酵素のPP5-PPP2R3C複合体がP-糖タンパク質の発現を負に制御していることを示した。(4) 新規BCRP阻害薬が、動物実験でBCRP発現ヒト大腸がんに対するイリノテカンの抗腫瘍効果を増強することを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Activity of the dietary flavonoid, apigenin, against multidrug-resistant tumor cells as determined by pharmacogenomics and molecular docking. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mohamed Saeed, Yosikazu Sugimoto, et al.
  • 雑誌名: The Journal of Nutritional Biochemistry 巻: VOL. 26 号: 1 ページ: 44-56
  • DOI: 10.1016/j.jnutbio.2014.09.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Resistance mechanisms of cancer cells to the novel vacuolar H+-ATPase inhibitor archazolid B. (2014)
  • 著者名/発表者名: Rebecca Hamm, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • 雑誌名: Investigational New Drugs 巻: VOL. 32 号: 5 ページ: 893-903
  • DOI: 10.1007/s10637-014-0134-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulations of P-Glycoprotein/ABCB1/MDR1 in Human Cancer Cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Katayama, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • 雑誌名: New Journal of Science 巻: VOL. 2014 ページ: 476974-476974
  • DOI: 10.1155/2014/476974
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The lignan, (-)-sesamin reveals cytotoxicity toward cancer cells: pharmacogenomic determination of genes associated with sensitivity or resistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mohamed Saeed, Yosikazu Sugimoto, et al.
  • 雑誌名: Phytomedicine 巻: VOL. 21 号: 5 ページ: 689-696
  • DOI: 10.1016/j.phymed.2014.01.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein phosphatase complex PP5/PPP2R3C dephosphorylates P-glycoprotein/ABCB1 and down-regulates the expression and function. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Katayama, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: VOL. 345 号: 1 ページ: 124-131
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2013.12.007
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human ABC transporter ABCG2/BCRP expression in chemoresistance: basic and clinical perspectives for molecular cancer therapeutics. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kohji Noguchi, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • 雑誌名: Pharmacogenomics and Personalized Medicine 巻: VOL. 7 ページ: 53-64
  • DOI: 10.2147/pgpm.s38295
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Human Decidua-Derived Mesenchymal Cells Are a Promising Source for the Generation and Cell Banking of Human Induced Pluripotent Stem Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Shofuda, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • 雑誌名: Cell Medicine 巻: 4 号: 3 ページ: 125-147
  • DOI: 10.3727/215517912x658918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical interaction of anti-HCV telaprevir with the ABC transporters P-glycoprotein and breast cancer resistance protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yurua F, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • 雑誌名: BMC Research Notes 巻: 6 号: 1 ページ: 445-445
  • DOI: 10.1186/1756-0500-6-445
  • 査読あり
• [雑誌論文] FBXO15 regulates P-glycoprotein/ABCB1 expression through the ubiquitin-proteasome pathway in cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Katayama, Yoshikazu Sugimoto, et al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 号: 6 ページ: 694-702
  • DOI: 10.1111/cas.12145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human decidua-derived mesenchymal cells is a promising source for generation and cell banking of human induced pluripotent stem cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Shofuda
  • 雑誌名: Cell Medicine 巻: 印刷中
  • DOI: 10.3727/215517911x658918
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of human ABCB5 confers resistance to taxanes and anthracyclines (2012)
  • 著者名/発表者名: Takaaki Kawanobe
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: VOL.418 号: 4 ページ: 736-741
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.01.090
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel acrylonitrile derivatives, YHO-13177 and YHO-13351, reverse BCRP/ABCG2-mediated drug resistance in vitro and in vivo (2011)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Yamazaki
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: VOL.10 号: 7 ページ: 1252-1263
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-10-0874
  • 査読あり
• [雑誌論文] A DNA ligand designed to antagonize EBNA1 represses Epstein-Barr virus-induced immortalization (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasuda A., Noguchi K., Minoshima M., Kashiwazaki G., Kanda T., Katayama K., Mitsuhashi J., Bando T., Sugiyama H., Sugimoto Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 102(12) 号: 12 ページ: 2221-2230
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.02098.x
  • NAID: 10030246127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel regulatory role for Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-encode d vFLIP in chemosensitization to bleomycin (2011)
  • 著者名/発表者名: Yuri Masuda
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: VOL.415 号: 2 ページ: 305-312
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.10.050
  • 査読あり
• [学会発表] Aurora kinase阻害薬耐性細胞の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 本釜圭太
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: デザイン・クリエイティブセンター神戸（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-28
• [学会発表] MAPK系によるP=糖タンパク質／ABCB1の分解制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫医療大学（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-27
• [学会発表] FLT3/Pim-1系路によるP-gpの発現調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高見麻由
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫医療大学（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] EMTに伴って誘導されたSP細胞の性質の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 加藤優
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫医療大学（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] Polo-like kinase阻害剤耐性因子の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野々宮悠真
  • 学会等名: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 昭和薬科大学（町田市）
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] caspase-8のsiRNAの導入がPolo like kinase 阻害剤の効果に与える影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 笠垣貴大
  • 学会等名: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 昭和薬科大学（町田市）
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] ヒト結腸がん細胞の上皮間葉転換による抗がん剤感受性の変動 (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤優
  • 学会等名: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 昭和薬科大学（町田市）
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] Aurora kinase 阻害剤効果予測因子の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 本釜圭太
  • 学会等名: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 昭和薬科大学（町田市）
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] PLK阻害剤耐性細胞の樹立と耐性形質の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] プロテアソーム阻害剤はMEK阻害によるP-glycoprotein/ABCB1の発現低下を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] Polo-like kinase阻害剤に対する薬剤感受性規定因子の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 仙台市情報・産業プラザ（仙台市）
  • 年月日: 2014-09-16
• [学会発表] MEK阻害剤によるP-糖タンパク質／ABCB1の発現低下におけるプロテアソーム分解の関与 (2014)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 仙台市情報・産業プラザ（仙台市）
  • 年月日: 2014-09-16
• [学会発表] P-糖タンパク質/ABCB1のリン酸化と機能制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
• [学会発表] KSHV由来RTAによるヒトIL-10プロモーターの活性制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学（熊本）
• [学会発表] PP5/PPP2R3CによるP-糖タンパク質/ABCB1の発現制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
• [学会発表] がんウイルスKSHV由来の転写調節因子RTA/ORF50に対するHDAC阻害剤とBromodomain阻害剤の効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術総会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都）
• [学会発表] ABCB5遺伝子導入細胞の薬剤耐性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 近藤慎吾
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] PP5/PPP2R3C複合体はP-糖タンパク質/ABCB1発現を抑制する (2013)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] c-Myc and HDAC3 suppress KSHV Replication and Transcription Activator (RTA) protein (2013)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] Plk1阻害剤によるアポトーシス誘導機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中伯享
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 帝京大学（東京）
• [学会発表] ヒトABCB5のメタボローム解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤慎吾
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学(北海道)
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] ABCB5発現細胞におけるBSOの影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川野邊峻哲
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学(北海道)
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] がん関連ウィルスKSHC由来の転写因子RTAの機能制御に関する解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学(北海道)
  • 年月日: 2012-03-30
• [学会発表] 抗がん剤排出トランスポーターのSNP (2012)
  • 著者名/発表者名: 杉本芳一
  • 学会等名: 第45回制癌剤適応研究会
  • 発表場所: 国際ファッションセンター(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-02
• [学会発表] Functional analysis of human ABCB5 (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Sugimoto
  • 学会等名: The JSPS/iCeMS Joint International Symposium ABC 2011 in Kyoto
  • 発表場所: 京都大学(京都府)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-17
• [学会発表] ヒトABCB5はATPase活性を有するが、ABCB1の基質は活性に影響を与えない (2011)
  • 著者名/発表者名: 川野邊峻哲
  • 学会等名: 第55回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東邦大学薬学部(千葉県)
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] KSHV由来のRTA/ORF50の転写活性を変動させる薬物の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 原一郎
  • 学会等名: 第55回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東邦大学薬学部(千葉県)
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] P-糖タンパク質/ABCB1結合タンパク質の同定 (2011)
  • 著者名/発表者名: 片山和浩
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-05
• [学会発表] ヒトABCB5のATPase活性の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川野邊峻哲
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] ウイルス由来vFLIPによるブレオマイシン誘導G2/M期チェックポイントの制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)
  • 年月日: 2011-10-03
• [学会発表] EBV-induced immortalization is inhibited by polyamide targeting EBNA1-oriP binding (2011)
  • 著者名/発表者名: Kohji Noguchi
  • 学会等名: XV International Congress of Virology/IUMS2011 Congress
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター(北海道)
  • 年月日: 2011-09-13
• [学会発表] EBNA1-OriP結合を阻害するポリアミド化合物によるEBウイルス感染細胞の不死化阻害 (2011)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: ホテル日航東京(東京都)
  • 年月日: 2011-06-23
• [学会発表] FBXO15 is an F-box protein in E3 ligase complex for P-glycoprotein.
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Katayama
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2012
  • 発表場所: McCormick Place (Chicago, IL, USA)
• [学会発表] P-糖タンパク質に対するユビキチンE3リガーゼFBX015の同定と機能解析
  • 著者名/発表者名: 片山和浩
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 西日本総合展示場（北九州）
• [学会発表] KSHV関連リンパ腫に対するHDAC阻害薬と抗ウイルス薬の相乗効果の分子基盤
  • 著者名/発表者名: 野口耕司
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 西日本総合展示場（北九州）
• [学会発表] FBXO15によるP-糖タンパク質/ABCB1の分解制御
  • 著者名/発表者名: 片山和浩
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] Plk阻害による抗有糸分裂効果はカスパーゼの活性化に依存する
  • 著者名/発表者名: 田中伯享
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] 新規Pim kinase阻害薬の抗腫瘍効果
  • 著者名/発表者名: 近藤慎吾
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] ヒト大腸がん細胞のSnail誘導上皮間葉転換におけるABC輸送体の発現
  • 著者名/発表者名: 石川宣明
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] KSHV由来のRTA/ORF50の機能制御に関するリシン残基の関与
  • 著者名/発表者名: 野口耕司
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [学会発表] PP5/PPP2R3CによるP-糖タンパク質/ABCB1の発現と活性制御
  • 著者名/発表者名: 片山和浩
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
• [備考] 化学療法学講座
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/research/ct/chair.html
• [備考] 化学療法学講座
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/laboratory/laboratory15
• [備考] 化学療法学
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/laboratory/laboratory15