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核酸医薬デリバリーにおける免疫活性化機構の解明とそのバイオ応用に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 23390012
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 物理系薬学
研究機関徳島大学

研究代表者

際田 弘志  徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 非常勤講師 (50120184)

研究分担者 石田 竜弘  徳島大学, 大学院・へルスバイオサイエンス研究部, 教授 (50325271)
研究期間 (年度) 2011-04-01 – 2014-03-31
研究課題ステータス 完了 (2013年度)
配分額 *注記
18,460千円 (直接経費: 14,200千円、間接経費: 4,260千円)
2013年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2011年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
キーワードDDS / PEG / リポソーム / ABC現象 / Anti-PEG IgM / 免疫活性化 / DDS / PEG
研究概要

核酸は新規医薬品として期待されているが、実用化には送達キャリアの開発が必須である。臨床応用可能なキャリアは薬理効果の優劣だけでなく、核酸・キャリア複合体と生体との相互作用に関する評価が必要である。本研究では、臨床的に問題となりうる、核酸・キャリア複合体投与時の初期免疫活性化機構の解明をおこない、siRNAに関してはTLR-7を介した、pDNAに関してはTLR-9を介した免疫活性化が生じていることを明らかにした。また、この免疫活性化を回避する方策として、PEGに代わる表面修飾剤としてポリグリセリンを見出した。臨床応用可能な核酸・キャリア複合体の開発に資する成果を得ることができた。

報告書

(4件)
  • 2013 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2012 実績報告書
  • 2011 実績報告書
  • 研究成果

    (47件)

すべて 2014 2013 2012 2011

すべて 雑誌論文 (14件) (うち査読あり 14件) 学会発表 (32件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] B cell-intrinsic toll-like receptor 7 is responsible for the enhanced anti-PEG IgM production following injection of siRNA-containing PEGylated lipoplex in mice2014

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto, Y., Abu Lila A., Shimizu, T., Ishida, T., Kiwada, H
    • 雑誌名

      J. Control. Release

      巻: 184C ページ: 1-8

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2014.04.003

    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation, characterization and in vivo biological activity of two distinct monoclonal anti-PEG IgMs2014

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto Y., Shimizu T., Mima Y., Abu Lila A., Ishida T., Kiwada H
    • 雑誌名

      Toxicol. Appl. Pharmacol

      巻: 277 号: 1 ページ: 30-38

    • DOI

      10.1016/j.taap.2014.03.002

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書 2013 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Application of polyglycerol-coating to pDNA lipoplex for the evasion of the accelerated blood clearance (ABC) phenomenon in nucleic acid delivery2014

    • 著者名/発表者名
      Abu Lila, A.S., Uehara, Y., Ishida, T., Kiwada, H
    • 雑誌名

      J. Pharm. Sci

      巻: 103 号: 2 ページ: 557-566

    • DOI

      10.1002/jps.23823

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書 2013 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Abrogation of the accelerated blood clearance phenomenon by SOXL regimen : Promise for clinical application2013

    • 著者名/発表者名
      Nagao, A., Abu Lila, A.S., Ishida, T, Kiwada, H
    • 雑誌名

      Int. J. Pharm

      巻: 441 号: 1-2 ページ: 395-401

    • DOI

      10.1016/j.ijpharm.2012.11.015

    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書 2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The co-delivery of oxaliplatin abrogates the immunogenic response to PEGylated siRNA-lipoplex2013

    • 著者名/発表者名
      Alaaeldin, E.,, Abu Lila, A.S., Moriyoshi, N., Sarahan, H.A., Ishida, T., Khaled A. Khale, Kiwada, H
    • 雑誌名

      Pharm. Res

      巻: 30 号: 9 ページ: 2344-2354

    • DOI

      10.1007/s11095-013-1078-4

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書 2013 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Ex-vivo/in-vitro anti-polyethylene Glycol (PEG) IgM production from murine splenic B cells stimulated by PEGylated liposome.2013

    • 著者名/発表者名
      Abu Lila, A.S., Ichihara, M., Shimizu, T., Ishida, T., Kiwada, H.
    • 雑誌名

      Biol. Pharm. Bull.

      巻: 36 ページ: 1842-1848

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The accelerated blood clearance (ABC) phenomenon: Clinical challenge and approaches to manage.2013

    • 著者名/発表者名
      Abu Lila, A.S., Kiwada, H., Ishida, T.
    • 雑誌名

      J. Control. Release

      巻: 172 号: 1 ページ: 38-47

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2013.07.026

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Use of polyglycerol (PG), instead of polyethylene glycol (PEG), prevents induction of the accelerated blood clearance phenomenon against long-circulating liposomes upon repeated administration.2013

    • 著者名/発表者名
      Abu Lila, A.S., Nawata, K., Shimizu, T., Ishida, T., Kiwada, H.
    • 雑誌名

      Int. J. Pharm.

      巻: 456 号: 1 ページ: 235-242

    • DOI

      10.1016/j.ijpharm.2013.07.059

    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Transport of PEGylated liposomes from the splenic marginal zone to the follicle in the induction phase of the accelerated blood clearance phenomenon.2013

    • 著者名/発表者名
      Shimizu T
    • 雑誌名

      Immunobiol.

      巻: 218 号: 5 ページ: 725-732

    • DOI

      10.1016/j.imbio.2012.08.274

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Accelerated blood clearance of PEGylated liposomes containing doxorubicin upon repeated administration to dogs2012

    • 著者名/発表者名
      Suzuki, T., Ichihara, M., Hyodo, K., Yamamoto, E., Ishida, T., Kiwada, H., Ishihara, H., Kikuchi, H
    • 雑誌名

      Int. J. Pharm

      巻: 436 号: 1-2 ページ: 636-643

    • DOI

      10.1016/j.ijpharm.2012.07.049

    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書 2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-angiogenic therapy via cationic liposome-mediated systemic siRNA delivery.2012

    • 著者名/発表者名
      Tagami, T.,
    • 雑誌名

      Int. J. Pharm.

      巻: 422 号: 1-2 ページ: 280-289

    • DOI

      10.1016/j.ijpharm.2011.10.059

    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-PEG IgM production by siRNA encapsulated in a PEGylated lipid nanocarrier is dependent on the sequence of the siRNA2011

    • 著者名/発表者名
      Tagami T., Uehara Y., Moriyoshi N., Ishida T., Kiwada H
    • 雑誌名

      J. Control. Release

      巻: 151 号: 2 ページ: 149-154

    • DOI

      10.1016/j.jconrel.2010.12.013

    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-PEG IgM response against PEGylated liposomes in mice and rats2011

    • 著者名/発表者名
      Ichihara M.
    • 雑誌名

      Pharmaceutics

      巻: 3 ページ: 1-11

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Anti-PEG IgM production by siRNA encapsulated in a PEGylated lipid nanocarrier is dependent on the sequence of the siRNA2011

    • 著者名/発表者名
      Tagami, T.
    • 雑誌名

      J.Control.Release

      巻: 151 ページ: 149-155

    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] 抗がん剤による腫瘍内微小環境変化を利用した新規DDSの開発2013

    • 著者名/発表者名
      石田竜弘, 際田弘志
    • 学会等名
      第29回日本DDS学会学術集会
    • 発表場所
      京都テルサ(京都府京都市)
    • 年月日
      2013-07-04
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] 脾臓辺縁体B細胞によるPEG修飾リポソームの濾胞への輸送現象を利用した特異的抗体誘導効果2013

    • 著者名/発表者名
      清水太郎、渡辺優希、美馬優、橋本洋祐、石田竜弘、際田弘志
    • 学会等名
      日本薬剤学会第28年会
    • 発表場所
      愛知県産業労働センター ウインクあいち(愛知県)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] siRNA搭載PEG修飾リポプレックス投与時に惹起される抗PEG IgM分泌応答機構の解明2013

    • 著者名/発表者名
      橋本洋祐、清水太郎、石田竜弘、際田弘志
    • 学会等名
      日本薬剤学会第28年会
    • 発表場所
      愛知県産業労働センター ウインクあいち(愛知県)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 抗がん剤による腫瘍内微小環境変化を利用した新規DDSの開発2013

    • 著者名/発表者名
      石田竜弘、際田弘志
    • 学会等名
      第29回日本DDS学会学術集会
    • 発表場所
      京都テルサ(京都府)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 高用量PEG修飾リポソームを用いたABC現象の回避2013

    • 著者名/発表者名
      美馬優、橋本洋祐、清水太郎、石田竜弘、際田弘志
    • 学会等名
      第29回日本DDS学会学術集会
    • 発表場所
      京都テルサ(京都府)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Accelerated blood clearance phenomenon upon PEGylated protein.2013

    • 著者名/発表者名
      Mima, Y., Hashimoto, Y., Shimizu, T., Ishida, T., Kiwada, H.,
    • 学会等名
      40th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
    • 発表場所
      Hawaii Convention Center (USA)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Serum anti-PEG IgM concentration is a determinant factor on hepatic accumulation of PEGylated liposome in the accelerated blood clearance phenomenon.2013

    • 著者名/発表者名
      Hashimoto, Y., Shimizu, T., Ishida, T., Kiwada, H.,
    • 学会等名
      40th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
    • 発表場所
      Hawaii Convention Center (USA)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] Transport of PEGylated liposomes to follicle induced by pre-stimulation of empty liposomes: Potentiating specific antibody responses against antigen encapsulated in the liposomes.2013

    • 著者名/発表者名
      Shimizu, T., Ishida, T., Kiwada, H.
    • 学会等名
      40th Annual Meeting & Exposition of the Controlled Release Society
    • 発表場所
      Hawaii Convention Center (USA)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] 高用量PEG修飾リポソームによる抗PEG IgMの分泌抑制に関する検討2013

    • 著者名/発表者名
      美馬優、橋本洋佑、清水太郎、石田竜弘、際田弘志
    • 学会等名
      第22回DDSカンファランス
    • 発表場所
      グランシップ静岡(静岡県)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] siRNA搭載PEG修飾リポプレックス投与時に誘起される抗PEG IgM分泌亢進機構の解明2013

    • 著者名/発表者名
      橋本洋佑、石田竜弘、際田弘志
    • 学会等名
      第35回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
    • 発表場所
      東京大学(東京都)
    • 関連する報告書
      2013 実績報告書
  • [学会発表] PEG修飾リポソームを用いた濾胞への高原送達による抗体誘導効果2013

    • 著者名/発表者名
      清水太郎
    • 学会等名
      日本薬学会第133年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] ABC現象誘導へのPEG修飾剤末端構造の影響に関する検討2013

    • 著者名/発表者名
      藤田理紗子
    • 学会等名
      日本薬学会第133年会
    • 発表場所
      パシフィコ横浜(神奈川県)
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] PEG修飾リポソームと脾臓辺縁体B細胞との相互作用に関する研究2012

    • 著者名/発表者名
      清水太郎
    • 学会等名
      日本薬学会第126年会
    • 発表場所
      北海道大学(北海道)
    • 年月日
      2012-03-30
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] siRNA搭載PEG修飾リポソームによるanti-PEG IgM分泌亢進に関する検討2012

    • 著者名/発表者名
      橋本 洋佑
    • 学会等名
      第12回遺伝子・デリバリー研究会夏期セミナー2012(福岡)
    • 発表場所
      かんぽの宿(福岡県)
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] 腫瘍皮下移植モデルマウスにおけるS-1 とoxaliplatin 封入PEG 修飾リポソーム併用療法がABC 現象に与える影響の検討2012

    • 著者名/発表者名
      長尾 愛
    • 学会等名
      第51回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
    • 発表場所
      島根県民会館(島根県)
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] ガングリオシドのPEG 修飾リポソーム膜への挿入はPEG に対する自然免疫活性化を抑制する2012

    • 著者名/発表者名
      盛山 裕太
    • 学会等名
      第51回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
    • 発表場所
      島根県民会館(島根県)
    • 関連する報告書
      2012 実績報告書
  • [学会発表] Contribution of spleen marginal zone B cells on anti-PEG IgM responses against PEGylated liposomes and transport of PEGylated liposomes2011

    • 著者名/発表者名
      Shimizu, T.
    • 学会等名
      International Liposome Society 2011 meeting
    • 発表場所
      University of London (UK)
    • 年月日
      2011-12-11
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 抗がん剤封入PEG修飾リポソームにおけるaccelerated blood clearance (ABC)現象:種差の検討2011

    • 著者名/発表者名
      鈴木卓也
    • 学会等名
      膜シンポジウム2011
    • 発表場所
      健康文化村カルチャーリゾートフェストーネ(沖縄県)
    • 年月日
      2011-11-19
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] ABC現象の主要因子であるanti-PEG IgMの定量評価系の確立2011

    • 著者名/発表者名
      橋本洋祐
    • 学会等名
      第50回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
    • 発表場所
      サンポートホール高松(香川県)
    • 年月日
      2011-11-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Anti-PEG IgM分泌誘導においてPEG修飾剤末端構造が与える影響に関する検討2011

    • 著者名/発表者名
      藤田理沙子
    • 学会等名
      第50回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
    • 発表場所
      サンポートホール高松(香川県)
    • 年月日
      2011-11-13
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] siRNAリポプレックス投与時のTLR刺激が及ぼすanti-PEGIgM分泌誘導への影響2011

    • 著者名/発表者名
      橋本洋佑
    • 学会等名
      アンチセンス・遺伝子・デリバリーシンポジウム2011
    • 発表場所
      大阪大学(大阪府)
    • 年月日
      2011-09-01
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] PEG 修飾ナノキャリア投与時に惹起される免疫応答~抗PEG-IgM 分泌誘導とナノキャリアの体内動態への影響~2011

    • 著者名/発表者名
      石田竜弘
    • 学会等名
      広島臓器移植セミナー
    • 発表場所
      広島大学医学部(広島県広島市)
    • 年月日
      2011-08-10
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] PEG修飾ナノキャリア投与時に惹起される免疫応答~抗PEG-IgM分泌誘導とナノキャリアの体内動態への影響~2011

    • 著者名/発表者名
      石田竜弘
    • 学会等名
      広島臓器移植セミナー
    • 発表場所
      広島大学(広島県)(招待講演)
    • 年月日
      2011-08-10
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 腫瘍内微小環境変化を利用した核酸デリバリー戦略2011

    • 著者名/発表者名
      石田竜弘
    • 学会等名
      遺伝子・デリバリー研究会第11回夏期セミナー
    • 発表場所
      三翠園ホテル(高知県高知市)
    • 年月日
      2011-08-09
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] 腫瘍内微小環境変化を利用した核酸デリバリー戦略2011

    • 著者名/発表者名
      石田竜弘
    • 学会等名
      遺伝子・デリバリー研究会第11回夏期セミナー
    • 発表場所
      三翠園ホテル(高知県)(招待講演)
    • 年月日
      2011-08-09
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] Biological responses against lipid membrane containing PEG2011

    • 著者名/発表者名
      Ishida, T., Kiwada, H
    • 学会等名
      3rd International Symposium on Surface and Interface of Biomaterials (SIB2011)
    • 発表場所
      北海道大学学術交流会館(北海道札幌市)
    • 年月日
      2011-07-14
    • 関連する報告書
      2013 研究成果報告書
  • [学会発表] Biological responses against lipid membrane containing PEG2011

    • 著者名/発表者名
      Ishida, T.
    • 学会等名
      3rd International Symposium on Surface and Interface of Biomaterials (SIB2011)
    • 発表場所
      北海道大学(北海道)(招待講演)
    • 年月日
      2011-07-14
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 抗がん剤封入PEG修飾リポソームにおけるABC現象(第3報):イヌ、サルの検討2011

    • 著者名/発表者名
      鈴木卓也
    • 学会等名
      第27回日本DDS学会学術集会
    • 発表場所
      東京大学(東京都)
    • 年月日
      2011-06-10
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] PEG修飾リポソーム投与マウス牌臓中の抗PEG IgM分泌担当細胞の探索2011

    • 著者名/発表者名
      市原理子
    • 学会等名
      第27回日本DDS学会学術集会
    • 発表場所
      東京大学(東京都)
    • 年月日
      2011-06-10
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 抗がん剤封入PEG修飾リポソームにおけるABC現象(第4報):種差の検討2011

    • 著者名/発表者名
      兵頭健治
    • 学会等名
      第27回日本DDS学会学術集会
    • 発表場所
      東京大学(東京都)
    • 年月日
      2011-06-09
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] siRNA含有PEG修飾ナノキャリアによるanti-PEG IgM誘導におけるトール様受容体(TLR)の関与2011

    • 著者名/発表者名
      橋本洋佑
    • 学会等名
      第27回日本DDS学会学術集会
    • 発表場所
      東京大学(東京都)
    • 年月日
      2011-06-09
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [学会発表] 抗がん剤封入PEG修飾リポソームにおけるABC現象(第2報):サルにおける検討2011

    • 著者名/発表者名
      鈴木卓也
    • 学会等名
      日本薬剤学会第26年会
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京都)
    • 年月日
      2011-05-31
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書
  • [図書] Anti-PEG IgM production via a PEGylated nano-carrier system for nucleic acid delivery2012

    • 著者名/発表者名
      Ichihara, M.
    • 出版者
      Springer(in press)
    • 関連する報告書
      2011 実績報告書

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公開日: 2011-04-06   更新日: 2019-07-29  

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