マウスやメダカを用いた肝発生・再生および肝病態シグナルネットワークの解明

• 研究課題/領域番号: 23390018
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 仁科 博史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60212122)
• 研究分担者: 浅岡 洋一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (10436644)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 18,590千円 (直接経費: 14,300千円、間接経費: 4,290千円); 2013年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2012年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2011年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 肝臓 / シグナル伝達 / モデル生物 / JNK / Hippo / 肝細胞がん / 細胞競合 / 再生 / 再生医学 / 発生・分化 / Hippo系 / 質量顕微鏡

研究概要

JNKシグナルは肝発生に必須であり、Hippoシグナルは肝臓のサイズを制御する。興味深いことに、我々は両者がクロストークすることを見出した。また興味深いことに、この過程には「細胞競合」という細胞の品質管理機構であるが関与している可能性を見出した。肝疾患を細胞レベルの品質管理という観点から治療する 戦略の動物モデルとして、また、肝細胞がんの前駆/幹細胞を同定可能な実験系として期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Acetylcholine Receptors Regulate Gene Expression that Is Essential for Primitive Streak Formation in Murine Embryoid Bodies (2013)
  • 著者名/発表者名: Norie Arima, Yoshimi Uchida, Ruoxing Yu, Koh Nakayama and Hiroshi Nishina
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 巻: 435 ページ: 447-453
• [雑誌論文] Control of the Hippo pathway by Set7-dependent methylation of Yap (2013)
  • 著者名/発表者名: Menno J. Oudhoff, Spencer A. Freeman, Amber L. Couzens, Frann Antignano, Ekaterina Kuznetsova, Paul H. Min, Jeffrey P. Northrop, Bernhard Lehnertz, Dalia Barsyte-Lovejoy, Masoud Vedadi, Cheryl H. Arrowsmith, Hiroshi Nishina, Michael R. Gold, Fabio M.V. Rossi, Anne-Claude Gingras, and Colby Zaph
  • 雑誌名: Dev. Cell 巻: 26 ページ: 188-194
• [雑誌論文] The expanding role of fish models in understanding non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Asaoka, Shuji Terai, Isao Sakaida and Hiroshi Nishina
  • 雑誌名: Disease Models & Mechanisms 巻: 6(review) ページ: 905-914
• [雑誌論文] 初期発生期におけるJNKシグナル伝達経路の多様な生理的役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅岡洋一
  • 雑誌名: 比較生理生化学 巻: 30 ページ: 59-67
  • NAID: 10031170784
• [雑誌論文] 脳におけるSAPK/JNKシグナルの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山崎世和, 仁科博史
  • 雑誌名: CLINICAL NEUROSCIENCE ; 中外医学社 巻: 31 ページ: 654-656
• [雑誌論文] Acetylcholine Receptors Regulate Gene Expression that Is Essential for Primitive Streak Formation in Murine Embryoid Bodies (2013)
  • 著者名/発表者名: Norie Arima, Yoshimi Uchida, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 7 号: 3 ページ: 447-453
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.05.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of the Hippo pathway by Set7-dependent methylation of Yap. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oudhoff MJ. Freeman SA, Couzens AL, Antignano F, Kuznetsova E, Min PH, Northrop JP, Lehnertz B, Barsyte-Lovejoy D, Vedadi M, Arrowsmith CH, Nishinaet H et al.
  • 雑誌名: Dev. Cell 巻: 26 号: 2 ページ: 188-194
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2013.05.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] The expanding role of fish models in understanding non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). (2013)
  • 著者名/発表者名: Asaoka Y, Terai S, Sakaida I and Nishina H
  • 雑誌名: Disease Models & Mechanisms 巻: 6 ページ: 905-914
  • DOI: 10.1242/dmm.011981
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel acetylation cycle of transcription co-activator Yes-associated protein that is downstream of Hippo pathway is triggered in response to SN2 alkylating agents. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hata S.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 287 号: 26 ページ: 22089-22098
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.334714
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of the stress kinase mitogen-activated protein kinase kinase 7 in the regulation of the mammalian circadian clock (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshimi Uchida, et.al.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 287 号: 11 ページ: 8318-8326
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.308908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer susceptibility and embryonic lethality in Mobla/lb double-mutant mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishio M.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 122 号: 12 ページ: 4505-4518
  • DOI: 10.1172/jci63735
  • 査読あり
• [雑誌論文] hDlk-1: A cell surface marker common to normal hepatic stem/progenitor cells and carcinomas (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 152 号: 2 ページ: 121-123
  • DOI: 10.1093/jb/mvs069
  • NAID: 10031166120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective isolation and characterization of bi-potent progenitor cells in early mouse liver development (2011)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Kamiya A, Ito K, Yanagida A, Ito H, Kondou H, Nishina H, Nakauchi H
  • 雑誌名: Cells Dev 巻: (Epub ahead of print) 号: 7 ページ: 1124-33
  • DOI: 10.1089/scd.2011.0229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imaging mass spectrometry reveals characteristic changes in triglyceride and phospholipid species in regenerating mouse liver (2011)
  • 著者名/発表者名: Miyamura N, Nakamura T, Goto-Inoue N, Zaima N, Hayasaka T, Yamasaki T, Terai S, Sakaida I, Setou M, Nishina H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 408 号: 1 ページ: 120-125
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.03.133
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diphenyleneiodonium Chloride, an Inhibitor of Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase, Suppresses Light-Dependent Induction of Clock and DNA Repair Genes in Zebrafish (2011)
  • 著者名/発表者名: Osaki Tomomi, et al
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 34 号: 8 ページ: 1343-1347
  • DOI: 10.1248/bpb.34.1343
  • NAID: 130000936611
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり
• [雑誌論文] RASSF7 negatively regulates pro-apoptotic JNK signaling by inhibiting the activity of phosphorylated-MKK7 (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, S., Ebihara, A., Kajiho, H., Kontani, K., Nishina, H., and Katada, T.
  • 雑誌名: Cell Death Differ 巻: 18 号: 4 ページ: 645-655
  • DOI: 10.1038/cdd.2010.137
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoA activation participates in rearrangement of processing bodies and release of nucleated AU-rich mRNAs (2011)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, S., Sakurai, K., Ebihara, A., Kajiho, H., Saito, K., Kontani, K., Nishina, H., and Katada, T.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res 巻: 39 号: 8 ページ: 3446-3457
  • DOI: 10.1093/nar/gkq1302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autotaxin regulates vascular development via multiple lysophosphatidic acid(LPA)receptors in zebrafish (2011)
  • 著者名/発表者名: Yukiura H, Hama K, Nakanaga K, Tanaka M, Asaoka Y, Okudaira S, Arima N, Inoue A, Hashimoto T, Arai H, Kawahara A, Nishina H, Aoki J
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 号: 51 ページ: 43972-43983
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.301093
  • 査読あり
• [雑誌論文] TNFR1 mediated signaing is important to induce the improvement of liver fibrosis by bone marrow cell infusion (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuro Hisanaga, et al
  • 雑誌名: Cell Tissue Res. 巻: 346 号: 1 ページ: 79-88
  • DOI: 10.1007/s00441-011-1236-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan improved nonalcoholic steatohepatitis in medaka (Oryzias latipes) by reducing macrophage infiltration and fat accumulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Shinya Kuwashiro, et al
  • 雑誌名: Cell Tissue Res. 巻: 344 号: 1 ページ: 125-134
  • DOI: 10.1007/s00441-011-1132-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mammalian Hippo pathway : from development to cancer and beyond (2011)
  • 著者名/発表者名: Bao Y, et al.
  • 雑誌名: Journal of Biochemistry 巻: 149 号: 4 ページ: 361-379
  • DOI: 10.1093/jb/mvr021
  • 査読あり
• [学会発表] 異常肝細胞排除現象の発見と機構解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第19回日本肝臓医生物学研究会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-11-30
• [学会発表] 肝臓のサイズとがん発症を制御するHippo シグナル伝達系 (2013)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 日本生化学会関東支部例会
  • 発表場所: 山梨
  • 年月日: 2013-06-15
• [学会発表] ストレス応答性MKK の生化学・生理機能の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 新潟大学医歯学系分子細胞機能学セミナー
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2013-03-04
• [学会発表] A novel acetylation cycle of YAP is triggered to S_N2 alkylating agentnts (2013)
  • 著者名/発表者名: Shoji Hata, Yutaka Hata and Hiroshi Nishina
  • 学会等名: Keystone Symposia on The Hippo Tumor Suppressor Network
  • 発表場所: Monterey USA
• [学会発表] A novel mouse model of oncogene yap-dependent abnormal hepatocyte disappearance (2013)
  • 著者名/発表者名: Norio Miyamura and Hiroshi Nishina
  • 学会等名: Keystone Symposia on The Hippo Tumor Suppressor Network
  • 発表場所: Monterey USA
• [学会発表] Control of the Hippo pathway by Set7-dependent methylation of Yap (2013)
  • 著者名/発表者名: Menno J. Oudhoff, et al
  • 学会等名: Keystone Symposia on The Hippo Tumor Suppressor Network
  • 発表場所: Monterey USA
• [学会発表] Hippo signaling pathway-mediated three dimensional construction of the epithelial tubular structures (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Asaoka, et al
  • 学会等名: 1st International Meeting for Epithelial Tubulology
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] A novel mouse model of oncogene yap-dependent abnormal hepatocyte disappearance (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: The 20th Annual Meeting of the Japanese Society for the Research of Hepatic Cells
  • 発表場所: Osaka
• [学会発表] 標的既知化合物ライブラリーを用いた中胚葉分化制御シグナルの探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 内田好海, 他
  • 学会等名: 第133回日本薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 心筋細胞分化におけるアセチルコリン受容体の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 有馬誉恵, 他
  • 学会等名: 第133回日本薬学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ストレス応答性キナーゼMKK7の高次脳機能における役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山崎世和, 他
  • 学会等名: 第12回生命科学研究会
  • 発表場所: 青森
• [学会発表] 細胞の生死を制御するJNK シグナル伝達系の新規生理機能の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第22回日本Cell Death 学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] DNA 損傷誘導性YAP アセチル化修飾の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 畠星治, 他
  • 学会等名: 第22回日本Cell Death 学会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Roles of Hippo signaling pathway in murine liver (2013)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] マウス初期胚におけるムスカリン性アセチルコリン受容体の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 有馬誉恵, 他
  • 学会等名: 第12回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] がん遺伝子産物YAP の新規翻訳後修飾アセチル化の同定と機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 畠星治, 他
  • 学会等名: 第12回次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Analysis of the Hippo-Yap signaling pathway controlling the retinal cell differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅岡洋一, 他
  • 学会等名: 第19回小型魚類研究会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Analysis of a light signaling pathway for circadian entrainment using zCry1a and zPer2 knock out zebrafish (2013)
  • 著者名/発表者名: 平山順, 他
  • 学会等名: 第20回日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 東大阪
• [学会発表] ゼブラフィッシュ初期胚における概日リズム形成の分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平山順, 他
  • 学会等名: 定量生物学の会 第6回年会
  • 発表場所: 吹田
• [学会発表] マウス三胚葉形成におけるムスカリン性アセチルコリン受容体の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 有馬誉恵, 他
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] A novel acetylation cycle of YAP is triggered to SN2 alkylating agentnts (2013)
  • 著者名/発表者名: Shoji Hata, Yutaka Hata and Hiroshi Nishina
  • 学会等名: Keystone Symposia on The Hippo Tumor Suppressor Network
  • 発表場所: Monterey, USA
• [学会発表] A novel mouse model of oncogene yap-dependent abnormal hepatocyte disappearance. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: The 20th Annual Meeting of the Japanese Society for the Research of Hepatic Cells
  • 発表場所: 北海道札幌市
  • 招待講演
• [学会発表] 異常肝細胞排除現象の発見と機構解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第19回日本肝臓医生物学研究会
  • 発表場所: 新潟県新潟市
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓のサイズとがん発症を制御するHippoシグナル伝達系 (2013)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 日本生化学会関東支部例会
  • 発表場所: 山梨県甲府市
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞の生死を制御するJNKシグナル伝達系の新規生理機能の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第22回日本Cell Death学会
  • 発表場所: 京都府京都市
  • 招待講演
• [学会発表] Study on a light signaling pathway for circadian entrainment in zebrafish (2012)
  • 著者名/発表者名: 平山順, 他
  • 学会等名: 第19回小型魚類研究会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] 質量顕微鏡法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第55回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] がん遺伝子産物YAPの新規翻訳後修飾アセチル化の同定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 畠星治
  • 学会等名: 第19回肝細胞研究会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] がん遺伝子産物YAPによる細胞競合および肝がん誘導系の確立 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮村憲央
  • 学会等名: 第19回肝細胞研究会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] ストレス応答性MAPキナーゼシグナル伝達系のゼブラフィッシュ初期胚における役割の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 浅岡洋一
  • 学会等名: 第34回日本比較生理生化学会
  • 発表場所: 葉山
• [学会発表] ストレス応答性リン酸化酵素による概日リズム制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平山順
  • 学会等名: 第19回日本時間生物学会学術大会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Recent Advances of Hippo and RASSF Signaling Pathways that Regulates Cell Fate (2011)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Imaging mass spectrometry reveals characteristic changes in triglyceride and phospholipid species in regenerating mouse liver (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: Liver Down Under 2011
  • 発表場所: Perth, Australia
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] RASSF familyによるストレス応答性JNKシグナルの制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第84回日本生化学大会シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] RASSF7 functions as an anti-apoptotic regulator of JNK signaling by in hibiting phosphorylated MKK7 activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Nishina
  • 学会等名: 2nd RASSF Symposium
  • 発表場所: Oxford, UK
  • 年月日: 2011-07-16
• [学会発表] 小型魚類を用いた肝臓研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 仁科博史
  • 学会等名: 第1回医学・創薬に向けた小型魚類モデル利用推進ネットワーク
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-06-28
• [図書] Hippo pathway癌・細胞死・再生の新たな鍵を握る器官サイズ制御シグナル (2011)
  • 著者名/発表者名: 畑裕/仁科博史監修
  • 総ページ数: 106
  • 出版者: 秀潤社
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/dbio/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/dbio/index.html