トランスポーターを介した腎不全悪性サイクルの遮断と治療

• 研究課題/領域番号: 23390033
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 阿部 高明 東北大学, 医工学研究科, 教授 (80292209)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2013年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2012年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2011年度: 9,620千円 (直接経費: 7,400千円、間接経費: 2,220千円)
• キーワード: トランスポーター / 尿毒症物質 / GATA / AhR / 尿毒症 / インドキシル硫酸 / SLCO4C1 / 転写 / エリスロポエチン

研究概要

CKDにおいて体内に蓄積する尿毒症物質は炎症や酸化ストレスなどを惹起し腎障害を悪化させまた尿細管に発現するトランスポーターの発現にも影響を与え尿細管分泌を介した薬物や代謝物質の排泄を障害する可能性が示唆されている。我々は尿毒症物質インドキシル硫酸が濃度依存性にSLCO4C1の発現を低下させることを明らかにした。一方、インドキシル硫酸は腎エリスロポエチン遺伝子の転写を有意に低下させ、このEpo転写抑制作用はSLCO4C1と同じGATA阻害剤にてキャンセルされることが明らかになった。この結果は尿毒症物質の蓄積がトランスポーターの発現抑制と腎性貧血の原因と治療ターゲットになることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Conformational Change in tRNA is an Early Indicator of Acute Cellular Damage with Prognostic Significance (2014)
  • 著者名/発表者名: Mishima E., Inoue C., Saigusa D., Inoue R., Ito K., Ito S., Tomioka Y., Itoh K. and Abe T
  • 雑誌名: J . Am. Soc. Nephrol 巻: pii: ASN. 2013091001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformational Change in tRNA is an Early Indicator of Acute Cellular Damage (2014)
  • 著者名/発表者名: Mishima E.
  • 雑誌名: J. Am. Soc. Nephrol. 巻: 確定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indoxyl sulfate down-regulates SLCO4C1 transporter through up-regul ation of GATA3 (2013)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Kikuchi K, Saigusa D, Suzuki T, Takeuchi Y, Mishima E, Yamamoto Y, Ishida A, Sugawara D, Jinno D, Shima H, Toyohara T, Suzuki C, Souma T, Moriguchi T, Tomioka Y, Ito S, Abe T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 7 ページ: e66518-e66518
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066518
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutation of the Mg^(2+) Transporter SLC41A1 Results in a Nephronophthisis-Like Phenotype. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hurd TW, Otto EA, Mishima E, Gee HY, Inoue H, Inazu M, Yamada H, Halbritter J, Seki G, Konishi M, Zhou W, Yamane T, Murakami S, Caridi G, Ghiggeri G, Abe T, Hildebrandt F
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 24 号: 6 ページ: 967-977
  • DOI: 10.1681/asn.2012101034
  • 査読あり
• [雑誌論文] A metabolomic approach to clarifying the effect of AST-120 on 5/6 nephrectomized rats by capillary electrophoresis with mass spectrometry (CE-MS). (2012)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y.
  • 雑誌名: Toxins 巻: 4 号: 11 ページ: 1309-1322
  • DOI: 10.3390/toxins4111309
  • 査読あり
• [雑誌論文] スタチンによる尿毒症物質排泄トランスポーター発現制御と腎不全治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、阿部高明
  • 雑誌名: Therapeutic Research 巻: 33 ページ: 309-314
• [雑誌論文] 尿毒素と腎線維化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、豊原敬文, 阿部高明, 他6名
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 240 ページ: 201-203
• [雑誌論文] Chronic Kidney Disease, Dyslipidemia, and Atherosclerosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Shoji T, Abe T, Matsuo H, Egusa G, Yamasaki Y, Kashihara N, Shirai K, Kashiwagi A
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 184(Epub ahead of print)
  • NAID: 130004444596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolomic profiling of the autosomal dominant polycystic kidney diseaserat model (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyohara T, Suzuki T, Akiyama Y, Yoshihara D, Takeuchi Y, Mishima E, Kikuchi K, Suzuki C, Tanemoto M. Ito S, Nagao S, Soga T, Abe T
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 15 ページ: 676-87
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional Regulation of Organic Anion Transporting Polypeptide SLCO4C1 as a New Therapeutic Modality to Prevent Chronic Kidney Disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T.
  • 雑誌名: J.Pharm.Sci. 巻: 100 号: 9 ページ: 3696-3707
  • DOI: 10.1002/jps.22641
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of transporter function and development to clinical application (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyohara T, Abe T
  • 雑誌名: Seikagaku 巻: 83 ページ: 323-8
  • NAID: 10029068254
• [雑誌論文] Screening of antibiotics that interact with organic anion-transporting polypeptides 1B1 and 1B3 using fluorescent probes (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi H, Takeuchi T, Okada M, Kobayashi M, Unno M, Abe T, Goto J, Hishinuma T, Shimada M, Mano N
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 34 ページ: 389-95
  • NAID: 130000657818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Luminal alkalinization attenuates proteinuria-induced oxidative damage in proximal tubular cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Souma T, Abe M, Moriguchi T, Takai J, Yanagisawa-Miyazawa N, Shibata E, Akiyama Y, Toyohara T, Suzuki T, Tanemoto M, Abe T, Sato H, Yamamoto M, Ito S
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 22 ページ: 635-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] 甲状腺ホルモン輸送蛋白質 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、阿部高明
  • 雑誌名: 日本甲状腺学会雑誌 巻: 2 ページ: 174-177
• [雑誌論文] 尿細管排泄機構と尿毒症物質:トランスポーター発現制御による腎不全治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、阿部高明
  • 雑誌名: 臨床薬理 巻: 42 ページ: 147-148
  • NAID: 10029432839
• [学会発表] CE-MS を用いた透析患者の病態に特有な尿毒症物質の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 秋山 泰利
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2013-05-12
• [学会発表] エリスロポエチン産生を増強させる化合物群の探索と同定 (その1) (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐原 利人
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2013-05-12
• [学会発表] エリスロポエチン産生を増強させる化合物群の探索と同定 (その2) (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 雄介
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2013-05-12
• [学会発表] tRNA の挙動検知はDNA ダメージよりも早期の虚血組織障害マーカーとなる (2013)
  • 著者名/発表者名: 三島 英換
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2013-05-10
• [学会発表] 慢性腎臓病患者のスタチンによる腎保護効果の検討 (2012)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、阿部高明
  • 学会等名: 第24回腎と脂質研究会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2012-03-03
• [学会発表] CKDにおけるトランスポーター発現低下メカニズムの解明～尿毒症物質蓄積の悪循環に対する新規治療～ (2012)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰利、阿部高明
  • 学会等名: 第2回分子腎臓フォーラム
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2012-01-21
• [学会発表] Renoprotective effects of statin in patients with chronic kidney disease (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Saigusa D, Mishima E, Akiyama Y, Takeuchi Y, Sato H, Ito S, Abe T
  • 学会等名: Renal week 2012, ASN,
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Identifying the Uremic Compounds Specifically Involved in the Pathophysiology of Hemodialysis Patients by Capillary Electrophoresis-Mass Spectrometry (2012)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Y, Takeuchi Y, Mishima E, Suzuki T, Ito S, Soga T, Abe T
  • 学会等名: Renal week 2012, ASN
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] CKDにおけるトランスポーター発現低下メカニズムの解明～尿毒症物質蓄積の悪循環に対する新規治療～ (2011)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰利、阿部高明
  • 学会等名: 第2回腎不全病態治療研究会
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] Transcriptional regulation of uremic toxin transporter by uremic toxins (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、阿部高明
  • 学会等名: 第26回薬物動態学会年会
  • 発表場所: 広島市
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] Metabolomic Profiling of Uremic Solutes in CKD patients (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、阿部高明
  • 学会等名: Renal week 2011, American Society of Nephrology
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center, Philadelphia, Pennsylvania, USA
  • 年月日: 2011-11-12
• [学会発表] Indoxyl Sulfate Causes Accumulation of Uremic Toxins through Down-Regulation of SLCO4C1 Transporter (2011)
  • 著者名/発表者名: 秋山泰利、阿部高明
  • 学会等名: Renal week 2011, American Society of Nephrology
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center, Philadelphia, Pennsylvania, USA
  • 年月日: 2011-11-11
• [学会発表] Metabolomic Profiling of the Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease Rat Model (2011)
  • 著者名/発表者名: 豊原敬文、阿部高明
  • 学会等名: Renal week 2011, American Society of Nephrology
  • 発表場所: Pennsylvania Convention Center, Philadelphia, Pennsylvania, USA
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] 尿毒症物質による尿毒症物質排泄トランスポーターSLCO4C1の転写制御と排泄促進の意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、阿部高明
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 宇都宮市
  • 年月日: 2011-10-22
• [学会発表] 腎尿細管の尿毒症物質排泄機構と腎不全治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、阿部高明
  • 学会等名: 第17回成人病の病因・病態の解明に関する研究会
  • 発表場所: 大阪市
  • 年月日: 2011-07-02
• [学会発表] 尿毒症物質による尿毒症物質排泄トランスポーターSLCO4C1の転写制御の意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、阿部高明
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2011-06-17
• [学会発表] 尿毒症物質による尿毒症物質排泄トランスポーターSLCO4C1の転写制御の意義 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、阿部高明
  • 学会等名: 第6回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2011-06-11
• [学会発表] Up-regulation of SLCO4C1 uremic toxin transporter expression and function by statins for therapeutics of chronic kidney disease (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、阿部高明
  • 学会等名: 7th International Society of Uremia Research and Toxicity (ISURT) 2011
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 2011-05-12
• [学会発表] スタチンによる尿毒症物質排泄トランスポーター発現制御と腎不全治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 鈴木健弘、阿部高明
  • 学会等名: 第84回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2011-04-23
• [学会発表] 三島 英換 tRNAの挙動検知はDNAダメージよりも早期の虚血組織障害マーカーとなる
  • 著者名/発表者名: 三島 英換
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] CE-MSを用いた透析患者の病態に特異的な尿毒症物質の同定
  • 著者名/発表者名: 秋山 泰利
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] エリスロポエチン産生を増強させる化合物群の探索と同定 (その1）
  • 著者名/発表者名: 佐原 利人
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] エリスロポエチン産生を増強させる化合物群の探索と同定 (その2）
  • 著者名/発表者名: 鈴木 雄介
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [備考]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~takaabe/
• [備考]
  • URL: http://plaza.umin.ac.jp/~takaabe/
• [備考]
  • URL: http://www.int2.med.tohoku.ac.jp/
• [産業財産権] 腎機能障害の予防又は改善剤 (2013)
  • 発明者名: 阿部 高明
  • 権利者名: 阿部 高明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-10-04
• [産業財産権] エリスロポエチン産生促進剤 (2013)
  • 発明者名: 阿部 高明
  • 権利者名: 阿部 高明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-11-25
  • 外国
• [産業財産権] 腎機能障害の予防又は改善剤 (2013)
  • 発明者名: 阿部高明
  • 権利者名: 阿部高明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-10-14
• [産業財産権] エリスロポエチン産生促進剤 (2013)
  • 発明者名: 阿部高明
  • 権利者名: 阿部高明
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-11-25
  • 外国
• [産業財産権] ヒトにおける新たな腎疾患マーカー物質 (2012)
  • 発明者名: 阿部高明, 曽我朋義
  • 権利者名: 東北大学, 慶應大学
  • 産業財産権番号: 2011-529823
  • 出願年月日: 2012-02-14