メタボリックシンドロームと心血管病の分子機序の解明と創薬への応用

• 研究課題/領域番号: 23390058
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 光山 勝慶 (金 勝慶 / 光山 勝慶(金勝慶)) 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (10195414)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,240千円 (直接経費: 14,800千円、間接経費: 4,440千円); 2013年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2012年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2011年度: 8,320千円 (直接経費: 6,400千円、間接経費: 1,920千円)
• キーワード: 酸化ストレス / ASK1 / 高血圧 / 動脈硬化 / 認知症 / 脳卒中 / 腎神経 / 高脂肪食 / 肥満 / 血液脳関門 / ASKファミリー / メタボリックシンドローム / 血管障害 / 交感神経 / サーカディアンリズム

研究概要

メタボリックシンドローム（MetS）、脳・心血管病の分子機序および治療戦略の解明を目的としてASK1および腎神経を中心に検討をおこなった。ASK1が、虚血や高脂肪食による血管障害による認知症に関与していることをみつけた。また、腎神経の選択的抑制は、MetSでみられる血圧リズム異常や心血管障害、脳卒中に対する有望な治療戦略であることを示す基礎知見を得た。さらに、ASK1結合蛋白であるASK2が食塩感受性高血圧や心血管障害に関与することを示唆する知見を得た。ASK1および腎神経は、脳・心血管病の有望な治療標的と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 is a novel target molecule for cognitive impairment induced by chronic cerebral hypoperfusion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Toyama K, Koibuchi N, Uekawa K, Hasegawa Y, Kataoka K, Katayama T, Sueta D, Ma MJ, Nakagawa T, Yasuda O, Tomimoto H, Ichijo H, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 巻: 34 号: 3 ページ: 616-625
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.302440
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rosuvastatin Ameliorates Early Brain Injury after Subarachnoid Hemorrhage via Suppression of Superoxide Formation and Nuclear Factor-Kappa B Activation in Rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Uekawa K, Hasegawa Y, Ma M, Nakagawa T, Katayama T, Sueta D, Toyama K, Kataoka K, Koibuchi N, Kawano T, Kuratsu JI, Kim-Mitsuyama S.
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 1429-1439
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.12.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex differences in response to angiotensin II receptor blocker-based therapy in elderly, high-risk, hypertensive Japanese patients: a subanalysis of the OSCAR study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsui K, Kim-Mitsuyama S, Ogawa H, Jinnouchi T, Jinnouchi H, Arakawa K.
  • 雑誌名: Hypertens Res. 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 526-532
  • DOI: 10.1038/hr.2014.23
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mechanism for disrupted circadian blood pressure rhythm in a rat model of metabolic syndrome - the critical role of angiotensin II (2013)
  • 著者名/発表者名: Sueta D, Kataoka K, Koibuchi N, Toyama K, Uekawa K, Katayama Ma MingJie, Nakagawa T, Waki H, Maeda M, Yasuda O, Matsui K, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 2 号: 3
  • DOI: 10.1161/jaha.113.000035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term renal denervation normalizes disrupted blood pressure circadian rhythm and ameliorates cardiovascular injury in a rat model of metabolic syndrome (2013)
  • 著者名/発表者名: Katayama T, Sueta D, Kataoka K, Hasegawa Y, Koibuchi N, Toyama K, Uekawa K, Mingjie M, Nakagawa T, Maeda M, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 2(4) 号: 4
  • DOI: 10.1161/jaha.113.000197
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal denervation prevents stroke and brain injury via attenuation of oxidative stress in hypertensive rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa T, Hasegawa Y, Uekawa K, Ma M, Katayama T, Sueta D, Toyama K, Kataoka K, Koibuchi N, Maeda M, Kuratsu J, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 2(5) 号: 5
  • DOI: 10.1161/jaha.113.000375
  • 査読あり
• [雑誌論文] Voltage-dependent N-type Ca2+ channels in endothelial cells contribute to oxidative stress-related endothelial dysfunction induced by angiotensin II in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Ishikawa T, Saiki S, Sunggip C, Aritomi S, Harada E, Kuwahara K, Hirano K, Mori Y, Kim-Mitsuyama S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 434 号: 2 ページ: 210-216
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pretreatment with rosuvastatin protects against focal cerebral ischemia/reperfusion injury in rats through attenuation of oxidative stress and inflammation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ma M, Uekawa K, Hasegawa Y, Nakagawa T, Katayama T, Sueta D, Toyama K, Kataoka K, Koibuchi N, Kuratsu J, Kim-Mitsuyama S.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1519 ページ: 87-94
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2013.04.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] An angiotensin II receptor blocker - calcium channel blocker combination prevents cardiovascular events in elderly high-risk hypertensive patients with chronic kidney disease better than high-dose angiotensin II receptor blockade alone. (2013)
  • 著者名/発表者名: im-Mitsuyama S, Ogawa H, Matsui K, Jinnouchi T, Jinnouchi H, Arakawa K.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 83 号: 1 ページ: 167-176
  • DOI: 10.1038/ki.2012.326
  • 査読あり
• [雑誌論文] p-Cresyl sulfate causes renal tubular cell damage by inducing oxidative stress byactivation of NADPH oxidase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe^*, Yohei Miyamoto^*,Daisuke Honda, Hisae Tariaka, Qiong Wu,Masayuki Endo, Tsuyoshi Noguchi, DaisukeKadowaki, Yu Ishima, Shunsuke Kotani,Makoto Nakajima, Keiichiro Kataoka,Shokei Kim-Mitsuyama, Motoko Tanaka,Masafumi Fukagawa, Masaki Otagiri, ToruMaruyama. (^*:Hiroshi Watanabe and YoheiMiyamoto contributed equally to this work.)
  • 雑誌名: Kidney International 巻: (印刷中) 号: 4 ページ: 582-592
  • DOI: 10.1038/ki.2012.448
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dipeptidylpeptidase-4 inhibitor,des-fluoro-sitagliptin, improvesendothelial function and reducesatherosclerotic lesion formation inapolipoprotein E-deficient mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsubara J, Sugiyama S, Sugamura K,Nakamura T, Fujiwara Y, Akiyama E,Kurokawa H, Nozaki T, Ohba K, Konishi M,Maeda H, Izumiya Y, Kaikita K, Sumida H,Jinnouchi H, Matsui K, Kim-Mitsuyama S,Takeya M, Ogawa H
  • 雑誌名: J AmColl Cardiol 巻: 59(3) 号: 3 ページ: 265-76
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2011.07.053
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amlodipine enhances amelioration of vascular insulin resistance, oxidative stress,and metabolic disorders by candesartan in metabolic syndrome rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Sueta, D., Nakamura, T., Dong, Y. F., Kataoka, K., Koibuchi, N., Yamamoto, E., Toyama, K., Yasuda, O.,Ogawa, H., Kim-Mitsuyama, S.
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: 25 号: 6 ページ: 704-710
  • DOI: 10.1038/ajh.2012.26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blocker-based therapy in Japanese elderly, high-risk, hypertensive patients. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ogawa H, Kim-Mitsuyama S, Matsui K, Jinnouchi T, Jinnouchi H, Arakawa K
  • 雑誌名: Am J Med. 巻: 125 号: 10 ページ: 981-990
  • DOI: 10.1016/j.amjmed.2011.12.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcium channel blockers, more than diuretics, enhance vascular protective effectsof angiotensin receptor blockers in salt-loaded hypertensive rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, E., Kataoka, K., Dong, Y. F., Koibuchi, N., Toyama, K., Sueta, D., Katayama, T., Yasuda, O.,Ogawa, H., Kim-Mitsuyama, S.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 6 ページ: 39162-39162
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039162
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nanoparticle-Mediated Delivery of Pioglitazone Enhances Therapeutic Neovascularization in a Murine Model of Hindlimb Ischemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nagahama R, Egashira K ,他
  • 雑誌名: Arteri oscl er Thromb Vasc Biol. 巻: 32(10) 号: 10 ページ: 2427-2434
  • DOI: 10.1161/atvbaha.112.253823
  • 査読あり
• [雑誌論文] ASK3 responds to osmotic stress and regulates blood pressure by suppressing WNK1-SPAK/OSR1 signaling in the kidney. (2012)
  • 著者名/発表者名: Naguro I., et al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 3 号: 1 ページ: 1285-1285
  • DOI: 10.1038/ncomms2283
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mechanism of angiotensin II-induced cardiacinjury in hypertensive rats : the critical role of ASK1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Nako, H., et al.
  • 雑誌名: Hypertens.Res. 巻: 35 号: 2 ページ: 194-200
  • DOI: 10.1038/hr.2011.175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unique "delta lock" structure of telmisartan is involved in its strongest binding affinity to angiotensin II type 1 receptor (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohno K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 404 号: 1 ページ: 434-437
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2010.11.139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis signal-regulating kinase 1 deficiency eliminates cardiovascular injuries induced by high-salt diet (2011)
  • 著者名/発表者名: Kataoka K
  • 雑誌名: J Hypertens 巻: 29 号: 1 ページ: 76-84
  • DOI: 10.1097/hjh.0b013e32833fc8b0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pentraxin 3 isa new inflammatory marker correlatedwith left ventricular diastolicdysfunction and heart failure withnormal ejection fraction (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsubara J, Sugiyama S, Nozaki T,Sugamura K, Konishi M, Ohba K, MatsuzawaY, Akiyama E, Yamamoto E, Sakamoto K,Nagayoshi Y, Kaikita K, Sumida H,Kim-Mitsuyama S, Ogawa H
  • 雑誌名: J Am CollCardiol 巻: 57(7) 号: 7 ページ: 861-9
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2010.10.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular responses to 8-nitro-cyclic GMP in non-diabetic and diabetic mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tokutomi Y., et al
  • 雑誌名: Br J Pharmabol 巻: 162 号: 8 ページ: 1884-1893
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2011.01201.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eplerenone potentiates protective effects of amlodipine against cardiovascular injury in salt-sensitive hypertensive rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T., Yamamoto E., et al
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 34(7) 号: 7 ページ: 817-824
  • DOI: 10.1038/hr.2011.35
  • NAID: 10031163263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perindopril, a centrally-active ACE inhibitor, prevents cognitive impairment in mouse models of Alzheimer's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Dong YF., Yamamoto E., et al
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 25(9) 号: 9 ページ: 2911-2920
  • DOI: 10.1096/fj.11-182873
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mechanism of salt-induced glomerular injury : critical role of eNOS and angiotensin II (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T., Yamamoto E., et al
  • 雑誌名: J Hypertens 巻: 29(8) 号: 8 ページ: 1528-1535
  • DOI: 10.1097/hjh.0b013e328348ca95
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of brain damage and cognitive impairment by direct renin inhibition in mice with chronic cerebral hypoperfusion (2011)
  • 著者名/発表者名: Dong YF., Yamamoto E., et al
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 58(4) 号: 4 ページ: 194-200
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.111.173534
  • 査読あり
• [雑誌論文] Beneficial effects of combination of valsartan and amlodipine on salt-induced brain injury in hypertensive rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Dong YF., Yamamoto E., et al
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 339(2) 号: 2 ページ: 358-366
  • DOI: 10.1124/jpet.111.182576
  • 査読あり
• [雑誌論文] Telmisartan protects against diabetic vascular complications in a mouse model of obesity and type 2 diabetes, partially through peroxisome proliferator activated receptor-γ-dependent activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Toyama K
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 410 号: 3 ページ: 508-513
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.06.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Passive Exercise Using Whole-Body Periodic Acceleration Enhances Blood Supply to Ischemic Hindlimb (2011)
  • 著者名/発表者名: Rokutanda T
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 31 号: 12 ページ: 2872-2880
  • DOI: 10.1161/atvbaha.111.229773
  • 査読あり
• [学会発表] RA 系阻害による心血管保護のパラダイムシフト (2013)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: くまもと県民交流館パレア(熊本)
  • 年月日: 2013-09-22
• [学会発表] 降圧薬開発の現状と近未来 (2012)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: ウエスティンナゴヤキャッスル(名古屋)
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 高齢化社会を踏まえた高血圧治療戦略-脳卒中, 認知症の治療戦略- (2012)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: ウエスティンナゴヤキャッスル(名古屋)
  • 年月日: 2012-09-21
• [学会発表] 生活習慣病とRAA 系 (2012)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 学会等名: 第16回日本適応医学会学術集会
  • 発表場所: ホテルサンルート有明(東京)
  • 年月日: 2012-06-09
• [学会発表] ARBの12年を総括する:降圧を超えた心保護作用はあったのか?Significance of Pleiotropic effects of ARBs in Cardiovascular Protection (2012)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 学会等名: 第76回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] ARBをベースとした動脈硬化治療戦略-OSCAR studyからの考察- (2012)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 学会等名: 第76回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡)(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-16
• [学会発表] OSCAR studyにみる糖尿病合併高血圧患者における降圧薬の選択:ARB増量かCCB併用か (2011)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 栃木県総合文化センター(宇都宮)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] ARBをベースにした高血圧治療戦略-次の一手は?- (2011)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 学会等名: 第34回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 宇都宮東武ホテルグランデ(宇都宮)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-20
• [学会発表] RA系阻害による心血管保護のパラダイムシフト
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 学会等名: 第61回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: くまもと県民交流館パレア
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム：生活習慣病とRAA系
  • 著者名/発表者名: 光山 勝慶
  • 学会等名: 第16回日本適応医学会学術集会
  • 発表場所: ホテルサンルート有明（東京）
  • 招待講演
• [学会発表] ランチョンセミナー：Ca拮抗薬のクラスエフェクトとドラッグエフェクトーL型、T型、N型Caチャネルの意義ー
  • 著者名/発表者名: 光山 勝慶
  • 学会等名: 第60回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他（金沢）
  • 招待講演
• [学会発表] ランチョンセミナー：ARBと心血管保護戦略～メタボサルタンの可能性～
  • 著者名/発表者名: 光山 勝慶
  • 学会等名: 第60回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他（金沢）
  • 招待講演
• [学会発表] フォーカスセッション：降圧薬開発の現状と近未来
  • 著者名/発表者名: 光山 勝慶
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: ウェスティンナゴヤキャッスル他（名古屋）
  • 招待講演
• [学会発表] ランチョンセミナー：高齢化社会を踏まえた高血圧治療戦略ー脳卒中、認知症の治療戦略ー
  • 著者名/発表者名: 光山 勝慶
  • 学会等名: 第35回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: ウェスティンナゴヤキャッスル他（名古屋）
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム：新しい高血圧治療ガイドライン JSH2014はいかに進化すべきか
  • 著者名/発表者名: 光山 勝慶
  • 学会等名: 第77回日本循環器学会総会・学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 招待講演
• [図書] Modern Physician (2013)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 出版者: 新興医学出版社
• [図書] 日本医師会雑誌 (2013)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 出版者: 日本医師会
• [図書] EBM循環器疾患の治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小室一成
  • 総ページ数: 424
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] あなたも名医！ 高血圧、再整理 (2012)
  • 著者名/発表者名: 浦 信行
  • 総ページ数: 205
  • 出版者: 日本医事新報社
• [図書] Annual Review循環器2011 (2011)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Annual Review腎臓2011 (2011)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 成功に導くPCI治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 高血圧ナビゲーター (2011)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 血管生物医学事典 (2011)
  • 著者名/発表者名: 光山勝慶
  • 出版者: 朝倉書店
• [備考]
  • URL: http://www.yggcsp.com/Pharmacology/