新たな生物モデル系を用いた直鎖状ポリユビキチン鎖の生理機能解析

• 研究課題/領域番号: 23390070
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 徳永 文稔 群馬大学, 生体調節研究所, 教授 (00212069)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,890千円 (直接経費: 15,300千円、間接経費: 4,590千円); 2013年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2012年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2011年度: 9,490千円 (直接経費: 7,300千円、間接経費: 2,190千円)
• キーワード: 酵素 / タンパク質 / 細胞・ 組織 / 細胞内シグナル伝達 / シグナル伝達 / 細胞・組織 / モデル生物 / 炎症

研究概要

NF-κBシグナルとインターフェロン産生経路は、多くの生物種の生体防御で中枢的な役割を果たす。本研究で我々は、直鎖状ユビキチンという新しいタイプのユビキチン鎖を生成する酵素（LUBAC)の新たなサブユニットとしてSHARPINを同定し、その欠損が皮膚炎を引き起こすことを見出した。また、脱ユビキチン化酵素のA20は、7番目のZnフィンガー領域が直鎖状ユビキチン特異的結合ドメインとして進化的に高度に保存されていることを示した。さらに、侵入DNAウイルス感知に働くcGAS酵素のDNA認識やインターフェロン産生に重要なアミノ酸残基を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Structural and functional analyses of DNA-sensing and immune activation by human cGAS (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuki Kato, Ryohei Ishii, Eiji Goto, Ryuichiro Ishitani, Fuminori Tokunaga, and Osamu Nureki
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recruitment of the autophagic machinery to endosomes during infection is mediated by ubiquitin (2013)
  • 著者名/発表者名: Naonobu Fujita, Eiji Morita, Takashi Itoh, Atsushi Tanaka, Megumi Nakaoka, Yuki Osada, Tetsuo Umemoto, Tatsuya Saitoh, Hitoshi Nakatogawa, Shouhei Kobayashi, Tokuko Hataguchi, Jun-Lin Guan, Kazuhiro Iwai, Fuminori Tokunaga, Kazunobu Saito, Koutaro Ishibashi, Shizuo Akira, Mitsunori Fukuda, Takeshi Noda, and Tamotsu Yoshimori
  • 雑誌名: J. Cell Biol 巻: 203 ページ: 115-128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitination-mediated NF-κB regulation and its related disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 154 ページ: 313-323
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recruitment of the autophagic machinery to endosomes during infection is mediated by ubiquitin (2013)
  • 著者名/発表者名: Naonobu Fujita et al.
  • 雑誌名: J. Cell Biol. 巻: 203 号: 1 ページ: 115-128
  • DOI: 10.1083/jcb.201304188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Linear ubiquitination-mediated NF-κB regulation and its related disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 154 号: 4 ページ: 313-323
  • DOI: 10.1093/jb/mvt079
  • 査読あり
• [雑誌論文] 直鎖状ユビキチン化を介したNF-κB制御機構と疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 雑誌名: 生化学 巻: 85 ページ: 414-422
  • NAID: 10031184261
• [雑誌論文] Specific recognition of linear polyubiquitin by A20 zinc finger 7 is involved in NF-κB regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga, Hiroshi Nishimasu, Ryuichiro Ishitani, Eiji Goto, Takuya Noguchi, Kazuhiro Mio, Kiyoko Kamei, Averil Ma, Kazuhiro Iwai, and Osamu Nureki
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 31 ページ: 3856-3870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of NF-κB essential modulator (NEMO) binding to linear and lysine-linked ubiquitin chains and its role in the activation of NF-κB (2012)
  • 著者名/発表者名: Tobias Kensche, Fuminori Tokunaga, Fumiyo Ikeda, Eiji Goto, Kazuhiro Iwai, and Ivan Dikic
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 ページ: 23626-23634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-canonical UBA-UBL interaction mediates formation of linear ubiquitin chain assembly complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Yagi, Kazuhiro Ishimoto, Takeshi Hiromoto, Hiroaki Fujita, Tsunehiro Mizushima, Yoshinori Uekusa, Maho Yagi-Utsumi, Eiji Kurimoto, Masanori Noda, Susumu Uchiyama, Fuminori Tokunaga, Kazuhiro Iwai, and Koichi Kato
  • 雑誌名: EMBO Rep 巻: 13 ページ: 462-468
  • 査読あり
• [雑誌論文] Backbone and side chain ^1H, ^<13>C, and ^<15> N assignments of ubiquitin-like domain of human HOIL-1L, an essential component of linear ubiquitin chain assembly complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Uekusa, Syunsuke Miura, Hiroaki Sasakawa, Eiji Kurimoto, Eri Sakata, Serve Oliver, Hirokazu Yagi, Fuminori Tokunaga, Kazuhiro Iwai, and Koichi Kato
  • 雑誌名: Biomol. NMR Assign 巻: 6 ページ: 177-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of nuclear factor-kappa B by linear ubiquitin chain assembly complex contributes to lung metastasis of osteosarcoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Masato Tomonaga, Nobuyuki Hashimoto, Fuminori Tokunaga, Megumi Onishi, Akira Myoui, Hideki Yoshikawa, and Kazuhiro Iwai
  • 雑誌名: Int. J. Oncol 巻: 40 ページ: 409-417
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel NF-κB regulatory mechanism for inflammatory and immune responses by the LUBAC ubiquitin ligase complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga and Kazuhiro Iwai: Linear ubiquitination
  • 雑誌名: Endocrine J 巻: 59 ページ: 641-652
  • 査読あり
• [雑誌論文] LUBAC, a novel ubiquitin ligase for linear ubiquitination, is crucial for inflammation and immune responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga and Kazuhiro Iwai
  • 雑誌名: Microbes Infect. 巻: 14 ページ: 563-572
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific recognition of linear polyubiquitin by A20 zinc finger 7 is involved in NF-κB regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga F, Nishimasu H, Ishitani R, Goto E, Noguchi T, Mio K, Kamei K, Ma A, Iwai K, Nureki O
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 31 号: 19 ページ: 3856-3870
  • DOI: 10.1038/emboj.2012.241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of nuclear factor-κB (NF-κB) essential modulator (NEMO) binding to linear and lysine-linked ubiquitin chains and its role in the activation of NF-κB. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kensche, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 287 号: 28 ページ: 23626-23634
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.347195
  • 査読あり
• [雑誌論文] A non-canonical UBA-UBL interaction forms the linear-ubiquitin-chain assembly complex. (2012)
  • 著者名/発表者名: H.Yagi, K.Ishimoto, T.Hiromoto, H.Fujita, T.Mizushima, Y.Uekusa, M.Yagi-Utsumi, E.Kurimoto, M.Noda, S.Uchiyama, F.Tokunaga, K. Iwai, and K.Kato
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 13 号: 5 ページ: 462-468
  • DOI: 10.1038/embor.2012.24
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel NF-κB regulatory mechanism for inflammatory and immune responses by the LUBAC ubiquitin ligase complex. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F.
  • 雑誌名: Endocr. J. 巻: 59 ページ: 641-652
  • 査読あり
• [雑誌論文] LUBAC, a novel ubiquitin ligase for linear ubiquitination, is crucial for inflammation and immune responses (2012)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F., et al.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 巻: (in press) 号: 7-8 ページ: 563-572
  • DOI: 10.1016/j.micinf.2012.01.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Backbone and side chain ^1H, ^<13>C, and ^<15>N assignments of the ubiquitin-like domain of human HOIL-1L, an essential component of linear ubiquitin chain assembly complex (2012)
  • 著者名/発表者名: Y.Uekusa, S.Mimura, H.Sasakawa, E.Kurimoto, E.Sakata, S.Olivier, H.Yagi, F.Tokunaga, K.Iwai, K.Kato
  • 雑誌名: Biomol.NMR Assign. 巻: (in press) 号: 2 ページ: 177-180
  • DOI: 10.1007/s12104-011-9350-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of nuclear factor-kappa B by linear ubiquitin chain assembly complex contributes to lung metastasis of osteosarcoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomonoga, M., et al.
  • 雑誌名: Int.J.Oncol. 巻: 40 ページ: 409-417
  • DOI: 10.3892/ijo.2011.1209
  • 査読あり
• [雑誌論文] SHARPIN is a component of the NF-κB activating linear ubiquitin assembly complex (2011)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga, Tomoko Nakagawa, Masaki Nakahara, Yasushi Saeki, Masami Taniguchi, Shin-ichi Sakata, Keiji Tanaka, Hiroyasu Nakano, and Kazuhiro Iwai
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 ページ: 633-636
  • 査読あり
• [雑誌論文] SHARPIN forms a linear ubiquitin ligase complex regulating NF-κB activity and apoptosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Fumiyo Ikeda, Yonathan Lissanu Deribe, Sigrid S. Skånland, Benjamin Stieglitz, Caroline Grabbe, Sjoerd van WijK, Mirita Franz-Wachtel, Panchali Goswami, Vanja Nagy, Janos Terzic, Fuminori Tokunaga, Ariadne Androulidaki, Tomoko Nakagawa, Manolis Pasparakis, Kazuhiro Iwai, John P. Sundberg, Liliana Schaefer, Boris Macek, Katrin Rittinger, and Ivan Dikic
  • 雑誌名: Nature 巻: 471 ページ: 637-641
  • 査読あり
• [雑誌論文] Linear ubiquitin assembly complex negatively regulates RIG-I- and TRIM25-mediated type I interferon induction (2011)
  • 著者名/発表者名: Kyung-Soo Inn, Michaela U. Gack, Fuminori Tokunaga, Mude Shi, Lai-Yee Wong, Kazuhiro Iwai, and Jae U. Jung
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 41 ページ: 354-365
  • 査読あり
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン修飾を介したNF- κ B制御のB細胞リンパ腫発症における役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 日本薬学会第4 134年会 シンポジウム : 翻訳後修飾に着目したシグナル伝達研究と創薬の最前線
  • 発表場所: 熊本
  • 年月日: 2014-03-30
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖生成を介したNF- κ Bシグナル制御と疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 東京工業大学バイオサイエンスシンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-02-18
  • 招待講演
• [学会発表] ユビキチン修飾による細胞機能制御と疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第60回北関東医学会総会特別講演
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2013-09-26
• [学会発表] Linear ubiquitination-mediated NF-κB regulation mechanism and its related disorders (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: プロテイン・アイランド・松山 (PIM) 国際シンポジウム2013
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2013-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン化を介したNF-κB制御と疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第86回日本生化学会 シンポジウム 次世代シグナル伝達研究への展開
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-09-12
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン化を介する NF-κB制御に関わる脱ユビキチン化酵素と疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔,西増弘志,石谷隆一郎,濡木理
  • 学会等名: 病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2013-08-16
• [学会発表] Down-regulation mechanism for LUBAC-induced NF-κB pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: The 35th Naito Conference : The ubiquitin-proteasome system: From basic mechanisms to pathophysiological roles
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2013-07-11
• [学会発表] Linear ubiquitin binding via A20 zinc finger 7 is involved in the canonical NF-κB regulation (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga, Hiroshi Nishimasu, Ryuichiro Ishitani, and Osamu Nureki
  • 学会等名: Frontiers in the immunology and inflammation : From molecules to disease
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2013-02-12
• [学会発表] Activation and regulation mechanisms of the linear ubiquitination-mediated NF-κB pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modification in Pathogenic Dysregulation of Signaling
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2013-02-01
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン生成を介した NF-κB制御と B 細胞リンパ腫との連関 (2013)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: がん研究分野の特性を踏まえた支援活動公開シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-01-30
• [学会発表] Linear ubiquitin binding via A20 zinc finger 7 is involved in the canonical NF-κB regulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F.
  • 学会等名: Frontiers in the immunology and inflammation: From molecules to disease.
  • 発表場所: Tokyo、学術総合センター 一橋講堂
• [学会発表] Activation and regulation mechanisms of the linear ubiquitination-mediated NF-κB pathway. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tokunaga, F.
  • 学会等名: 1st International Symposium on Protein Modification in Pathogenic Dysregulation of Signaling.
  • 発表場所: Tokyo、東大医科研
  • 招待講演
• [学会発表] A20 の直鎖状ポリユビキチン鎖 特異的結合を介したNF-κB制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔,西増弘志,石谷隆一郎,後藤栄治,野口拓也,岩井一宏,濡木理
  • 学会等名: 第85回日本生化学会 シンポジウム : ベールを脱いだユビキチン系の新機能
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン形成と NF-κBシグナル伝達 (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 応用数理学会数理医学研究部会オーガナイズドセッション
  • 発表場所: 稚内
  • 年月日: 2012-08-30
• [学会発表] Specific recognition of linear ubiquitin by A20 zinc finger 7 is involved in NF-κB regulation (2012)
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: Keystone Symposium
  • 発表場所: Whistler, Canada
  • 年月日: 2012-03-21
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン鎖 : NF-κB制御に関わる新たな修飾機構と疾患 (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第9回Osteoimmunology Forum
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-02-04
• [学会発表] A20の直鎖状ポリユビキチン鎖特異的結合を介したNF-κB制御. (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡、福岡国際会議場
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン形成とNF-κBシグナル伝達. (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 応用数理学会
  • 発表場所: 稚内、全日空ホテル
  • 招待講演
• [学会発表] LUBAC による直鎖状ポリユビキチン鎖形成を介したNF-κB制御と疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔,中原匡咲,岩井一宏
  • 学会等名: 第84回日本生化学会 シンポジウム : 拡大するユビキチンバイオロジー
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] LUBACによる直鎖状ポリユビキチン鎖形成を介したNF-kB制御と疾患 (2011)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第84回 日本生化学会大会シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2011-09-23
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン修飾を介したNF-κB制御のB細胞リンパ腫発症における役割
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン鎖生成を介したNF-κBシグナル制御と疾患
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 東京工業大学バイオサイエンスシンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] ユビキチン修飾による細胞機能制御と疾患
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第60回北関東医学会総会
  • 発表場所: 前橋
  • 招待講演
• [学会発表] Linear ubiquitination-mediated NF-κB regulation mechanism and its related disorders
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: プロテイン・アイランド・松山(PIM)国際シンポジウム2013
  • 発表場所: 松山
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ポリユビキチン化を介したNF-κB制御と疾患
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 学会等名: 第86回日本生化学会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] 直鎖状ユビキチン化を介するNF-κB制御に関わる脱ユビキチン化酵素と疾患
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔、西増弘志、石谷隆一郎、濡木理
  • 学会等名: 病態プロテアーゼ学会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] Down-regulation mechanism for LUBAC-induced NF-κB pathway
  • 著者名/発表者名: Fuminori Tokunaga
  • 学会等名: The 35th Naito Conference: The ubiquitin-proteasome system: From basic mechanisms to pathophysiological roles
  • 発表場所: Sapporo
• [図書] 次世代シグナル伝達研究 -先駆的基礎解析と臨床・創薬への 展開 - (2013)
  • 著者名/発表者名: 櫻井宏明,徳永文稔
  • 出版者: 生化学
• [図書] 直鎖状ユビキチン化を介したNF-κB制御機構と疾患 (2013)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 出版者: 生化学
• [図書] NF-κB経路の多様なポリユビキチン鎖による制御と疾患 実験医学増刊号 (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
• [図書] シグナル伝達研究最前線2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上純一郎
  • 総ページ数: 222
  • 出版者: 羊土社
• [図書] シグナル伝達研究最前線2012 (2012)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔
  • 総ページ数: 222
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 新規直鎖状ポリユビキチン鎖生成によるNF-κBシグナル制御 実験医学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 徳永文稔,岩井一宏
• [備考] 群馬大学生体調節研究所分子細胞制御分野
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/molcb/index.html
• [備考] 群馬大学生体調節研究所
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 群馬大学生体調節研究所分子細胞制御分野ホームページ
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/molcb/
• [備考] 群馬大学生体調節研究所ホームページ
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/
• [備考] 群馬大学 生体調節研究所 分子細胞制御分野HP
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/lab/molcb/
• [備考] 新学術領域研究 「修飾シグナル病」HP
  • URL: http://shushoku-signal.com/
• [備考]
  • URL: http://www.imcr.gunma-u.ac.jp/organization/1488.html