癌抑制遺伝子型ｍｉｃｒｏＲＮＡの統合的スクリーニングと核酸医薬への応用

• 研究課題/領域番号: 23390077
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 小崎 健一 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (50270715)
• 研究分担者: 稲澤 譲治 東京医科歯科大学, 難治疾患研究, 教授 (30193551)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 18,720千円 (直接経費: 14,400千円、間接経費: 4,320千円); 2013年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2012年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円); 2011年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: 癌 / microRNA / 癌抑制遺伝子 / DNAメチル化異常 / 分子腫瘍学 / 治療ゲノム学 / 機能ゲノム学

研究概要

本研究課題では、内在性の機能性低分子RNAであるmicroRNA (miRNA)に着目し、合成二本鎖miRNAライブラリーの機能的スクリーニングと腫瘍特異的CpG island過剰メチル化を指標とした網羅的DNAメチル化スクリーニングを基盤とする統合的解析(Functional genomics)によって、新たな癌RNA創薬に寄与する癌抑制遺伝子型miRNAを同定する事を目的とする。本研究課題によって、3種類の新規癌抑制遺伝子型miRNA、1種類の新規EMT抑制性miRNA、ならびにそれらのmiRNAの直接的標的分子を同定し、癌抑制遺伝子型miRNAの核酸医薬としての有効性をも実証した。

研究成果

• [雑誌論文] The Impact of miRNA-Based Molecular Diagnostics and Treatment of NRF2-Stabilized Tumors (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, S., Inoue, J., Kawano, T., Kozaki, K., Omura, K. and Inazawa, J.
  • 雑誌名: Mol. Cancer Res. 巻: 12 ページ: 58-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] The impact of miRNA-based molecular diagnostics and treatment of NRF2-stabilized tumors. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Inazawa J, et al.
  • 雑誌名: Mol Cancer Res. 巻: 12 号: 1 ページ: 58-68
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-13-0246-t
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-655 is an EMT-suppressive microRNA targeting ZEB1 and TGFBR2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Harazono, Y., Muramatsu, T., Endo, H., Uzawa, N., Kawano, T., Harada, K., Inazawa, J. and Kozaki, K.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] The tumor-suppressive miR-497-195 cluster targets multiple cell-cycle regulators in hepatocellular carcinoma (2013)
  • 著者名/発表者名: Furuta, M., Kozaki, K., Tanimoto, K., Tanaka, S., Arii, S., Shimamura, T., Niida, A., Miyano, S. and Inazawa, J
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential of tumor-suppressive miR-596 targeting LGALS3BP as a therapeutic agent in oral cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: Endo, H., Muramatsu, T., Furuta, M., Uzawa, N., Pimkhaokham, A., Amagasa, T., Inazawa, J. and Kozaki, K.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 34 ページ: 560-569
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Tumor-suppressive mir-497-195 cluster targets multiple cell-cycle regulators in hepatocellular carcinoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Furuta M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 3 ページ: e60155-e60155
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060155
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-655 is an EMT-suppressive microRNA targeting ZEB1 and TGFBR2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Harazono Y, Inazawa J, et al.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 号: 5 ページ: e62757-e62757
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0062757
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential of tumor-suppressive miR-596 targeting LGALS3BP as a therapeutic agent in oral cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Endo H, Inazawa J, et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis. 巻: 34 号: 3 ページ: 560-9
  • DOI: 10.1093/carcin/bgs376
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-suppressive microRNA silenced by tumor-specific DNA hypermethylation in cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kozaki, K. and Inazawa, J
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103 ページ: 837-845
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrative array-based approach identifies MZB1 as a frequently methylated putative tumor-suppressor in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, S., Imoto, I., Kozaki, K., Matsui, T., Muramatsu, T., Furuta, M., Tanaka, S., Sakamoto, M., Arii, S. and Inazawa, J.
  • 雑誌名: Clin. Cancer Res. 巻: 18 ページ: 3541-3551
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIX1 promotes epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer through ZEB1 activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono, H., Imoto, I., Kozaki, K., Tsuda, H., Matsui, T., Kurasawa, Y., Muramatsu, T., Sugihara, K. and Inazawa, J.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 4923-4934
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stabilization of phenotypic plasticity through mesenchymal-specific DNA hypermethylation in cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurasawa, Y., Kozaki, K., Pimkhaokham, A., Muramatsu, T., Ono, H., Ishihara, T., Uzawa, N., Imoto, I., Amagasa, T. and Inazawa, J.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 ページ: 1963-1974
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integrative array-based approach identifies MZB1 as a frequently methylated putative tumor suppressor in hepatocellular carcinoma (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsumura S, Imoto I, Kozaki K, Matsui T, Muramatsu T, Furuta M, Tanaka S, Sakamoto M, Arii S, Inazawa J
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 18 号: 13 ページ: 3541-51
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-11-1007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-suppressive microRNA silenced by tumor-specific DNA hypermethylation in cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kozaki K., et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 103 号: 5 ページ: 837-845
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2012.02236.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] SIX1 promotes epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancer through ZEB1 activation (2012)
  • 著者名/発表者名: Ono H, Imoto I, Kozaki K, Tsuda H, Matsui T, Kurasawa Y, Muramatsu T, Sugihara K, Inazawa J
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31 号: 47 ページ: 4923-4934
  • DOI: 10.1038/onc.2011.646
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor-suppressive microRNA silenced by tumor-specific DNA hypermethylation in cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Kozaki, K., et al
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: (Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The HECT-type ubiquitin ligase ITCH targets lysosomal-associated protein multispanning transmembrane 5 (LAPTM5) and prevents LAPTM5-mediated cell death (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishihara, T., Inoue, J., Kozaki, K., Imoto, I. and Inazawa, J.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 286 ページ: 44086-44094
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-152 is a tumor suppressor microRNA that is silenced by DNA hypermethylation in endometrial cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuruta, T., Kozaki, K., Uesugi, A., Furuta, M., Hirasawa, A., Imoto, I., Susumu, N., Aoki, D. and Inazawa, J.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 ページ: 6450-6462
  • 査読あり
• [雑誌論文] The tumor suppressive microRNA miR-218 targets the mTOR component Rictor and inhibits AKT phosphorylation in oral cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Uesugi, A., Kozaki, K., Tsuruta, T., Furuta, M., Morita, K., Imoto, I., Omura, K. and Inazawa, J.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 71 ページ: 5765-5778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stabilization of phenotypic plasticity through mesenchymal-specific DNA hypermethylation in cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurasawa Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 12.31(15) 号: 15 ページ: 1963-74
  • DOI: 10.1038/onc.2011.373
  • 査読あり
• [雑誌論文] HECT-type ubiquitin ligase ITCH targets lysosomal- associated protein multispanningtransmembrane 5 (LAPTM5) and prevents LAPTM5-mediated cell death (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishihara T, Inoue J, Kozaki K, Imoto I, Inazawa J
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286 号: 51 ページ: 44086-94
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.251694
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-152 is a tumor suppressor microRNA that is silenced by DNA hypermethylation in endometrial cancer (2011)
  • 著者名/発表者名: Tsuruta T, Inazawa J, et al
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 71 号: 20 ページ: 6450-6462
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-11-0364
  • 査読あり
• [学会発表] Function-based screening of EMT-suppressive microRNA in cancer cells. Symposium X "Targeting Cancer Stem Cells and EMT" (2013)
  • 著者名/発表者名: Kozaki, K.
  • 学会等名: 2013 SNUCRI & SNUCH Cancer Symposium
  • 発表場所: Jeju, Korea)
  • 年月日: 2013-05-04
  • 招待講演
• [学会発表] Function-based screening of EMT-suppressive microRNA by CDH1/E-cadherin-promoter activity. Symposia "MicroRNA for cancer therapy and diagnosis" (2013)
  • 著者名/発表者名: Kozaki, K. and Inazawa, J.
  • 学会等名: 72st Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Function-based screening of EMT-suppressive microRNA by CDH1/E-cadherin-promoter activity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kozaki, K. and Inazawa, J.
  • 学会等名: 72st Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Yokohama
• [学会発表] Function-based screening of EMT-suppressive microRNA in cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kozaki K.
  • 学会等名: 2013 SNUCRI & SNUCH Cancer Symposium
  • 発表場所: Jeju, Korea
  • 招待講演
• [学会発表] DNA過剰メチル化異常により発現抑制される癌抑制遺伝子型microRNA (2012)
  • 著者名/発表者名: 小崎健一
  • 学会等名: お茶の水がん学アカデミア第82回集会
  • 発表場所: 東京・順天堂大学
  • 年月日: 2012-03-21
• [学会発表] Methylation-based screening of tumor-suppressive microRNAs in cancer cells. Symposia "Recent progress of non-coding RNA and cancer" (2012)
  • 著者名/発表者名: Kozaki, K., Endo, H. and Inazawa, J.
  • 学会等名: 71st Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] DNA過剰メチル化により発現抑制される癌抑制遺伝子型microRNAの機能的スクリーニング (2011)
  • 著者名/発表者名: 小崎健一, 他
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第56回大会・第11回東アジア人類遺伝学会
  • 発表場所: 幕張
  • 年月日: 2011-11-10
• [学会発表] Function-based screening of tumor-suppressive microRNAs silenced by DNA hypermethylation in cancer cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Kozaki, K., et al
  • 学会等名: 70th Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] DNA 過剰メチル化により発現抑制される癌抑制遺伝子型microRNA の機能的スクリーニング. シ ンポ ジ ウ ム1「small RNA と疾患」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小崎健一,稲澤譲治
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第56回大会・第11回 東アジア人類遺伝学会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] Function-based screening of tumor-suppressive microRNAs silenced by DNA hypermethylation in cancer cells. Symposia "Cancer epigenetics : Breakthroughs in basic research and clinical applications" (2011)
  • 著者名/発表者名: Kozaki, K. and Inazawa, J
  • 学会等名: 70th Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Nagoya
• [学会発表] Methylation-based screening of tumor-suppressive microRNAs in cancer cells.
  • 著者名/発表者名: Kozaki K.
  • 学会等名: 71st Annual Meeting of Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Sapporo
• [図書] 肝細胞癌の 早期診断; 画像と分子マーカー、肝細胞癌関連 microRNA. 肝細胞癌の早期診断;画像と分子マーカー (2012)
  • 著者名/発表者名: 小崎健一,古田繭子,井本逸勢,稲澤譲治
  • 出版者: アークメディア社
• [図書] 肝細胞癌の早期診断；画像と分子マーカー, (監・編集) 有井滋樹, 松井 修 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小崎健一
  • 出版者: (株) アークメディア社
• [図書] 肝細胞癌の早期診断;画像と分子マーカー,(監・編集)有井滋樹,松井修 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小崎健一, 他
  • 出版者: (株)アークメディア社
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子細胞遺伝分野
  • URL: http://aqua.tmd.ac.jp/ResDB/DispRsch/dsp_resdata.php?id=1694&la=ja
• [備考] KALEN
  • URL: http://kaken.nii.ac.jp/d/r/50270715
• [備考] ReaD&Researchmap
  • URL: http://researchmap.jp/read0203939/
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 分子細胞遺伝学
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/cgen/framepage.htm
• [備考] 東京医科歯科大学ホームページ 研究情報データベース
  • URL: http://aqua.tmd.ac.jp/ResDB/DispRsch/dsp_resdata.php?id=1694&la=ja
• [産業財産権] 癌の検出方法および癌抑制剤 (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治,小崎健一,井本逸勢
  • 権利者名: 富士フィルム株式会社,国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 取得年月日: 2012-10-26
• [産業財産権] 癌の検出方法および癌抑制剤 (2012)
  • 発明者名: 稲澤譲治,小崎健一,井本逸勢
  • 権利者名: 富士フィルム株式会社,国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 取得年月日: 2012-05-22
  • 外国
• [産業財産権] 癌の検出方法および癌抑制剤 (2011)
  • 発明者名: 稲澤譲治, 小崎健一, 井本逸勢
  • 権利者名: 富士フィルム株式会社,国立大学法人東京医科歯科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 取得年月日: 2011-04-27
  • 外国