多様なレセプターチロシンキナーゼ遺伝子変異の消化管間質腫瘍の病態への影響

• 研究課題/領域番号: 23390094
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 廣田 誠一 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (50218856)
• 研究分担者: 塚本 吉胤 兵庫医科大学, 医学部, 准教授 (70461085)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,760千円 (直接経費: 15,200千円、間接経費: 4,560千円); 2013年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2012年度: 6,760千円 (直接経費: 5,200千円、間接経費: 1,560千円); 2011年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円)
• キーワード: c-kit遺伝子 / キナーゼドメインII / 遺伝子改変マウス / シグナル系 / imatinib / nilotinib / GIST多発家系 / 細胞外領域 / GIST / 家族性GIST / ノックインマウス / シグナル伝達物質 / 消化管間質腫瘍 / チロシンキナーゼ / 遺伝子変異 / 培養細胞 / 機能獲得性突然変異 / 傍細胞膜領域 / シグナル伝達

研究概要

c-kit遺伝子のキナーゼドメインIIの遺伝子改変ホモマウスから樹立した培養マスト細胞とホモマウス由来の不死化培養マスト細胞ではシグナル系の活性化パターンが異なっており、c-kit遺伝子の新たな付加変異が不死化の原因であることを明らかにした。
ヒトGIST多発家系に新たにみられた生殖系列のc-kit遺伝子の傍細胞膜領域の変異が、imatinibやnilotinibにより効果的に抑制される機能獲得性変異であることを示した。また、散発性GISTにみられた新規の細胞外領域のc-kit遺伝子変異が、一般的な細胞外領域の変異に比べimatinibやnilotinibへの感受性が高いことを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Re-appraisal of risk classifications for primary gastrointestinal stromal tumors (GIST) after complete resection : indications for adjuvant therapy (2014)
  • 著者名/発表者名: Yanagimoto Y, Takahashi T, Muguruma K, Toyokawa T, Kusanagi H, Omori T, Masuzawa T, Tanaka K, Hirota S, Nishida T
  • 雑誌名: Gastric cancer 巻: (In press) 号: 2 ページ: 426-433
  • DOI: 10.1007/s10120-014-0386-7
  • 年月日: 2014-05-23
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of diffuse infiltrating gastrointestinal stromal tumor of sigmoid colon with perforation (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita D, Usami Y, Toyosawa S, Hirota S, Imai Y
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 64 号: 1 ページ: 34-38
  • DOI: 10.1111/pin.12124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multiple gastrointestinal stromal tumors with novel germline c-kit gene mutation, K642T, at exon 13 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanoi K, Higuchi K, Kishimoto H, Nishida Y, Nakamura M, Sudoh M, Hirota S
  • 雑誌名: Human Pathol 巻: 45 号: 4 ページ: 884-888
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2013.11.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subgroups of patients with very large gastrointestinal stromal tumors with distinct prognoses : a multicenter study (2014)
  • 著者名/発表者名: Wada N, Kurokawa Y, Nishida T, Takahashi T, Toyokawa T, Kusanagi H, Hirota S, Tsujinaka T, Mori M, Doki Y
  • 雑誌名: J Surg Oncol 巻: 109 号: 2 ページ: 67-70
  • DOI: 10.1002/jso.23471
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adjuvant therapy with imatinib mesylate after resection of primary high-risk gastrointestinal stromal tumors in Japanese patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Nishida T, Wada N, Kobayashi O, Yamamoto M, Sawaki A, Boku N, Koseki M, Doi T, Toh Y, Kakeji Y, Sugiyama T, Komatsu Y, Kikuchi S, Ogoshi K, Katai H, Miyachi K, Hirota S, Ohtsu A
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 18 号: 1 ページ: 38-45
  • DOI: 10.1007/s10147-011-0339-7
  • NAID: 10031176233
  • 査読あり
• [雑誌論文] Imatinib therapy for a patient with metastasis of colonic gastrointestinal stromal tumor : Report of a case (2013)
  • 著者名/発表者名: Okamura T, Kanda T, Hirota S, Nishimura A, Kawahara M, Nikkuni K
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 6 号: 2 ページ: 116-121
  • DOI: 10.1007/s12328-013-0365-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extracellular domain c-kit mutation with duplication of Ser501Ala502 found in gastrointestinal stromal tumors is more imatinib- and nilotinib-sensitive than that with duplication of Ala502Tyr503 (2013)
  • 著者名/発表者名: Liu N-N, Ohkouchi M, Hashikura Y, Kajimoto N, Matsuda I, Isozaki K, Toh Y, Takahashi T, Nishida T, Hirota S
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 93 号: 5 ページ: 502-507
  • DOI: 10.1038/labinvest.2013.43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of surgery for gastric submucosal tumors with size enlargement during watchful waiting period (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki Y, Nakajima K, Kurokawa Y, Takahashi T, Takiguchi S, Miyata H, Yamasaki M, Hirota S, Nishida T, Mori M, Doki Y
  • 雑誌名: Eur J Cancer 巻: 49 号: 12 ページ: 2681-2688
  • DOI: 10.1016/j.ejca.2013.04.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of novel germline c-kit gene mutation, KIT-Tyr553Cys, observed in a family with multiple gastrointestinal stromal tumors (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakai M, Hashikura Y, Ohkouchi M, Yamamura M, Akiyama T, Shiba K, Kajimoto N, Tsukamoto Y, Hao H, Isozaki K, Hirai T, Hirota S
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: 92 号: 3 ページ: 451-457
  • DOI: 10.1038/labinvest.2011.165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extra-gastrointestinal stromal tumor of the pelvic cavity : case report (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirano H, Yoshida T, Yoshimura H, Fukuoka M, Ohmura N, Nishizawa Y, Tachibana S, Hirota S, Zozumi M, Nishigami T
  • 雑誌名: Med Mol Morphol 巻: 45 号: 3 ページ: 173-177
  • DOI: 10.1007/s00795-011-0568-x
  • NAID: 10031073970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Greater omentum gastrointestinal stromal tumor with PDGFRA-mutation and hemoperitoneum (2012)
  • 著者名/発表者名: Murayama Y, Yamamoto M, Iwasaki R, Miyazaki T, Saji Y, Doi Y, Fukuda H, Hirota S, Hiratsuka M
  • 雑誌名: World J Gastroint Oncol 巻: 4 号: 5 ページ: 119-124
  • DOI: 10.4251/wjgo.v4.i5.119
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective observational study of imatinib therapy in Japanese patients with advanced gastrointestinal stromal tumors : long-term follow-up and second malignancy (2012)
  • 著者名/発表者名: Kanda T, Ishikawa T, Hirota S, Yajima K, Kosugi S, Ohashi M, Suzuki S, Mashima Y, Ajioka Y, Hatakeyama K
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 42 号: 7 ページ: 578-585
  • DOI: 10.1093/jjco/hys056
  • 査読あり
• [雑誌論文] Good clinical response to imatinib mesylate in atypical thymic carcinoid with KIT overexpression (2011)
  • 著者名/発表者名: Hamada S, Masago K, Mio T, Hirota S, Mishima M
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 29 号: 1 ページ: e9-e10
  • DOI: 10.1200/jco.2010.30.2455
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secondary resistance to imatinib mesylate 70 months after innitiation of therapy in a patient with a metastatic gastric gastrointestinal stromal tumor (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsuda K, Kanda T, Ishikawa T, Hirota S, 他
  • 雑誌名: Clin J Gastroenterol 巻: 4 号: 4 ページ: 218-222
  • DOI: 10.1007/s12328-011-0234-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial gastrointestinal stromal tumor with germ line mutation of the juxtamembrane domain of the KIT gene observed in relatively young women (2011)
  • 著者名/発表者名: Kuroda N, Tanida N, Hirota S, Daum O, Hes O, Michal M, Lee G-H
  • 雑誌名: Ann Diag Pathol 巻: 15 号: 5 ページ: 358-361
  • DOI: 10.1016/j.anndiagpath.2010.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adjuvant therapy with imatinib mesylate after resection of primary high-risk gastrointestinal stromal tumors in Japanese patients
  • 著者名/発表者名: Kanda T., et al
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The greater omentum gastrointestinal stromal tumor (GIST) with PDGFRA-mutation with hemoperitoneum
  • 著者名/発表者名: Murayama Y., et al
  • 雑誌名: World J Gastroint Oncol 巻: (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective observational study of imatinib therapy in Japanese patients with advanced gastrointestinal stromal tumors : long-term follow-up and second malignancy
  • 著者名/発表者名: Kanda T., et al
  • 雑誌名: JPN J Clin Oncol 巻: (In press)
  • 査読あり
• [学会発表] 初診時同時多発肝転移が見られ, 約9年の経過の後死亡した胃原発 GIST の一剖検例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤周明, 小賀厚徳, 飯田武, 近藤智子, 廣田誠一, 伊藤浩史
  • 学会等名: 第103回病理学会総会(示説)
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-26
• [学会発表] GIST の起源と病態の解明.シンポジウム1(腫瘍病理学の真髄) (2014)
  • 著者名/発表者名: 廣田誠一
  • 学会等名: 第103回病理学会総会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-24
• [学会発表] KIT-Dup-Ser501Ala502 変異を持つ GISTの臨床病理学的特徴と変異分子の生物学的特徴の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 劉寧寧, 井出良浩, 梶本仙子, 木村尚美, 松田育雄, 廣田誠一
  • 学会等名: 第103回病理学会総会(示説)
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-04-24
• [学会発表] KIT-Dup-Ser501Ala502変異を持つGISTの臨床病理学的特徴と変異分子の生物学的特徴の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 劉寧寧，井出良浩，梶本仙子，木村尚美，松田育雄，廣田誠一
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] GIST におけるグローバルな DNA メチル化の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松田 育雄, 廣田 誠一
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-06-08
• [学会発表] 転移・再発性 GIST におけるイマチニブ治療と二次耐性-分子標的治療のモデル疾患として (2013)
  • 著者名/発表者名: 神田達夫, 石川卓, 廣田誠一
  • 学会等名: 第54回日本臨床細胞学会, シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 類 上 皮 型gastrointestinal stromal tumor (GIST)の細胞像 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐藤元, 榎本利香, 織田みほ, 岡村義弘, 鳥居良貴, 中井真由美, 松田育雄, 塚本吉 胤 , 廣 田 誠 一
  • 学会等名: 第54回日本臨床細胞学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] GISTにおけるグローバルなDNAメチル化の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松田 育雄, 廣田 誠一
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] GIST の分子標的治療と病理診断.系統的・剖検病理診断講習(分子標的療法と病理診断) (2012)
  • 著者名/発表者名: 廣田誠一
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-28
• [学会発表] GIST における転写因子 ETV1 の発現について (2012)
  • 著者名/発表者名: 松田育雄, 廣田誠一
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-26
• [学会発表] Germline に新たな c-kit 遺伝子変異が認められた多発 GIST の一例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山ノ井一裕, 岸本浩史, 西田保則, 中村将人, 須藤素弘, 廣田誠一, 樋口佳代子
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-26
• [学会発表] 病理学と GIST 研究.病理学入門シリーズ 1(癌病理学) (2012)
  • 著者名/発表者名: 廣田誠一
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-26
• [学会発表] 病理学とGIST研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 廣田誠一
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] GISTの分子標的治療と病理診断 (2012)
  • 著者名/発表者名: 廣田誠一
  • 学会等名: 第101回日本病理学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Pathology of gastrointestinal stromal tumours. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hirota S
  • 学会等名: 202th Scientific Meeting of the Pathological Society of Great Britain & Ireland
  • 発表場所: Sheffield, Great Britain
  • 招待講演
• [学会発表] GISTの病態解明から分子標的治療への展開を振り返る-Patient Zeroから10年を迎えて- (2011)
  • 著者名/発表者名: 廣田誠一
  • 学会等名: 第100回日本病理学会総会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2011-04-29