急性呼吸器感染症ウイルスの上皮での増殖機構に関する研究

• 研究課題/領域番号: 23390114
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 竹田 誠 国立感染症研究所, ウイルス第三部, 部長 (40311401)
• 連携研究者: 關 文緒 ; 酒井 宏治 ; 田原 舞乃 ; 中津 祐一郎 ; 大槻 紀之
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円); 2013年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2012年度: 7,020千円 (直接経費: 5,400千円、間接経費: 1,620千円); 2011年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 病原性 / 感染症 / ウイルス / 微生物 / プロテアーゼ / 開裂 / 膜融合

研究概要

イヌジステンパーウイルス（CDV）が上皮や中枢神経に感染する時に用いる受容体が、ネクチン４であることを明らかにした。CDVは最近、サルに致死的な流行を起こしているが、CDVが、イヌの受容体のみならず、サルの受容体を効率よく利用できること、Hタンパクのひとつのアミノ酸置換で、ヒトの受容体も利用できるようになることを証明した。また、CDVが効果的にヒトの自然免疫系を抑制できることを明らかにした。
TMPRSS2ノックアウトマウスの作出し、そのマウス内では、インフルエンザウイルスの膜融合タンパク質の開裂は起こらず、TMPRSS2がインフルエンザウイルスの生体内活性化酵素であることを証明した。

研究成果

• [雑誌論文] The Host Protease TMPRSS2 Plays a Major Role in In Vivo Replication of Emerging H7N9 and Seasonal Influenza Viruses (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Ami Y, Tahara M, Kubota T, Anraku M, Abe M, Nakajima N, Sekizuka T, Shirato K, Suzaki Y, Ainai A, Nakatsu Y, Kanou K, Nakamura K, Suzuki T, Komase K, Nobusawa E, Maenaka K, Kuroda M, Hasegawa H, Kawaoka Y, Tashiro M, Takeda M
  • 雑誌名: J Virol 巻: 88 ページ: 5608-16
• [雑誌論文] Lethal canine distemper virus outbreak in cynomolgus monkeys in Japan in 2008 (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Nagata N, Ami Y, Seki F, Suzaki Y, Iwata-Yoshikawa N, Suzuki T, Fukushi S, Mizutani T, Yoshikawa T, Otsuki N, Kurane I, Komase K, Yamaguchi R, Hasegawa H, Saijo M, Takeda M, Morikawa S
  • 雑誌名: J. Virol 巻: 87 ページ: 1105-14
• [雑誌論文] Canine distemper virus with the intact C protein has the potential to replicate in human epithelial cells by using human nectin4 as a receptor (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuki N, Sekizuka T, Seki F, Sakai K, Kubota T, Nakatsu Y, Chen S, Fukuhara H, Maenaka K, Yamaguchi R, Kuroda M, Takeda M
  • 雑誌名: Virology 巻: 435 ページ: 485-92
• [雑誌論文] Functional and structural characterization of neutralizing epitopes of measles virus hemagglutinin protein (2013)
  • 著者名/発表者名: Tahara M, Ito Y, Brindley M, Ma X, He J, Xu S, Fukuhara H, Sakai K, Komase K, Rota P, Plemper R, Maenaka K, Takeda M
  • 雑誌名: J. Virol 巻: 87 ページ: 666-75
• [雑誌論文] The receptor-binding site of the measles virus hemagglutinin protein itself constitutes a conserved neutralizing epitope (2013)
  • 著者名/発表者名: Tahara M, Ohno S, Sakai K, Ito Y, Fukuhara H, Komase K, Brindley MA, Rota PA, Plemper RK, Maenaka K, Takeda M
  • 雑誌名: J Virol 巻: 87 ページ: 3583-6
• [雑誌論文] Intracellular transport of the measles virus RNP complex is mediated by Rab11A-positive recycling endosomes and drives virus release from the apical membrane of polarized epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Ma X, Seki F, Suzuki T, Iwasaki M, Yanagi Y, Komase K, Takeda M
  • 雑誌名: J Virol 巻: 87 ページ: 4683-93
• [雑誌論文] Canine distemper virus associated with a lethal outbreak in monkeys can readily adapt to use human receptors (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Yoshikawa T, Seki F, Fukushi S, Tahara M, Nagata N, Ami Y, Mizutani T, Kurane I, Yamaguchi R, Hasegawa H, Saijo M, Komase K, Morikawa S, Takeda M
  • 雑誌名: J Virol 巻: 87 ページ: 7170-5
• [雑誌論文] TMPRSS2 is an activating protease for respiratory parainfluenza viruses (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Tahara, Sakai K, Yamaguchi H, Kanou K, Shirato K, Kawase M, Noda M, Kimura H, Matsuyama S, Fukuhara H, Mizita K, Maenaka K, Ami Y, Esumi M, Kato A, Takeda M
  • 雑誌名: J Virol 巻: 87 ページ: 11930-5
• [雑誌論文] The V protein of canine distemper virus is required for virus replication in human epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuki N, Nakatsu Y, Kubota T, Sekizuka T, Seki F, Sakai K, Kuroda M, Yamaguchi R, Takeda M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8
• [雑誌論文] TMPRSS2 is an activating protease for respiratory parainfluenza viruses. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Tahara M, Sakai K, Yamaguchi H, Kanou K, Shirato K, Kawase M, Noda M, Kimura H, Matsuyama S, Fukuhara H, Mizuta K, Maenaka K, Ami Y, Esumi M, Kato A, Takeda M.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 87 号: 21 ページ: 11930-11935
  • DOI: 10.1128/jvi.01490-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nectin4 is an epithelial cell receptor for canine distemper virus and involved in the neurovirulence (2012)
  • 著者名/発表者名: Pratakpiriya W, Seki F, Otsuki N, Sakai K, Fukuhara H, Katamoto H, Hirai T, Maenaka K, Techangamsuwan S, Lan NT, Takeda M, Yamaguchi R
  • 雑誌名: J Virol 巻: 86 ページ: 10207-10
• [学会発表] Canine distemper virus intrinsically uses monkey receptors and readily adapts to use human receptors as well (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Seki F, Tahara M, Otsuki N, Ami Y, Saijo M, Yamaguchi R, Komase K, Takeda M, Morikawa S
  • 学会等名: 15th International Conference on Emerging Infectious Diseases (EID) in the Pacific Rim
  • 発表場所: Singapore
• [学会発表] Importance of the P2 and P3 residues of fusion proteins of respiratory viruses for their proteolytic activation by TMPRSS2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Tahara M, Abe M, Sakai K, Shirato K, Kanou K, Matsuyama S, Fukuhara H, Maenaka K, Ami Y, Esumi M, Kato A, Takeda M
  • 学会等名: Negative Strand Virus Meeting 2013
  • 発表場所: Granada, Spain
• [学会発表] Both the C and V proteins of canine distemper virus play essential roles for the virus replication in human epithelial cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Otsuki N, Sekizuka T, Kubota T, Nakatsu Y, Seki F, Sakai K, Yamaguchi R, Fukuhara H, Maenaka K, Kuroda M, Takeda M
  • 学会等名: Negative Strand Virus Meeting 2013
  • 発表場所: Granada, Spain
• [学会発表] High potential of canine distemper virus in the ability to use macaca and human receptors (2013)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Seki F, Tahara M, Otsuki N, Ami Y, Yamaguchi R, Saijo M, Komase K, Morikawa S, Takeda M
  • 学会等名: Negative Strand Virus Meeting 2013
  • 発表場所: Granada, Spain
• [学会発表] 呼吸器感染症ウイルスの病原性発現理解が拓くワクチン開発と創薬への道 (2013)
  • 著者名/発表者名: 竹田誠
  • 学会等名: 北海道大学創薬ネットワークセミナー
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 130. 呼吸器感染症ウイルス増殖におけるTMPRSS2の役割ならびに膜融合タンパクP3位保存グルタミンの重要性について (2013)
  • 著者名/発表者名: 竹田誠
  • 学会等名: 2nd Negative Strand Virus-Japan Symposium
  • 発表場所: 沖縄、宜野湾市
• [学会発表] パラインフルエンザウイルス及びインフルエンザウイルス感染における膜貫通型セリンプロテアーゼTMPESS2の生体内での役割解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 安部昌子, ら
  • 学会等名: First Negative Strand Virus-Japan Symposium
  • 発表場所: 長崎
  • 年月日: 2012-01-22
• [学会発表] Proteolytic activation of the fusion protein of human and murine parainfluenza viruses by the type II transmembrane serine protease TMPRSS2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Kato A, Sakai K, Kanou K, Mizuta K, Shirato K, Matsuyama S, Takeda M
  • 学会等名: 31st Annual Meeting for American Society for Virology
  • 発表場所: Madison, WI, USA
• [学会発表] Measles virus utilizes the cellular microtubule network and specific endosomes for transport of the RNP complex, matrix protein and H glycoprotein (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Ma X, Seki F, Suzuki T, Iwasaki M, Yanagi Y, Komase K, Takeda M
  • 学会等名: 31st Annual Meeting for American Society for Virology
  • 発表場所: Madison, WI, USA
• [学会発表] A structural and biochemical basis for the single serotype nature of measles virus (2012)
  • 著者名/発表者名: Tahara M, Ito Y, Brindley MA, Ma XM, He JL, Xu ST, Fukuhara H, Sakai K, Ohno S, Komase K, Rota PA, Plemper RK, Maenaka K, Takeda M
  • 学会等名: The 11th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: Awaji Island, Hyogo, Japan
• [学会発表] Importance of the P3 glutamine residue for proteolytic activation of the fusion protein of parainfluenza viruses by TMPRSS2 (2012)
  • 著者名/発表者名: Abe M, Kato A, Tahara M, Sakai K, Kanou K, Shirato K, Noda M, Kimura H, Ami Y, Matsuyama S, Mizuta K, Takeda M
  • 学会等名: The 11th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: Awaji Island, Hyogo, Japan
• [学会発表] Canine distemper virus possesses an ability to use human nectin4 as a receptor (2012)
  • 著者名/発表者名: Otsuki N, Sekizuka T, Seki F, Sakai K, Kubota T, Nakatsu N, Chen S, Fukuhara H, Maenaka K, Yamaguchi R, Kuroda M, Takeda M
  • 学会等名: The 11th Awaji International Forum on Infection and Immunity
  • 発表場所: Awaji Island, Hyogo, Japan
• [学会発表] Structural and Functional Constraints on the Measles Virus Hemagglutinin Protein Prevent Escape from Neutralization (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeda M, Tahara M, Ito Y, Brindley MA, Fukuhara H, Komase K, Yanagi Y, Rota PA, Plemper RK, Maenaka K
  • 学会等名: The 34th Naito Conference : Infection, Immunity and their Control for Health: Mucosal Barrier, Pathogen and Vaccine
  • 発表場所: Sapporo, Hokkaido
• [学会発表] Importance of the P3 glutamine residue for proteolytic activation of the fusion protein of parainfluenza viruses by TMPRSS2. (2012)
  • 著者名/発表者名: Makoto Takeda
  • 学会等名: The 11th Awaji International Forum on Infection and Immunity.
  • 発表場所: Awaji Island, Hyogo, Japan
• [学会発表] Proteolytic activation of the fusion protein of human and murine parainfluenza viruses by the type II transmembrane serine protease TMPRSS2. (2012)
  • 著者名/発表者名: Makoto Takeda
  • 学会等名: 31st Annual Meeting for American Society for Virology
  • 発表場所: Madison, WI, USA
• [学会発表] 膜貫通型セリンプロテアーゼTMPRSS2はパラインフルエンザウイルスF蛋白を活性化し増殖を促進する (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹田誠
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会
  • 発表場所: 大阪、大阪市
• [学会発表] The ribonucleoprotein complex of measles virus is transported via microtubule network and recycling endosome system without the support of the matrix protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Ma X, Seki F, Suzuki T, Komase K, Takeda M
  • 学会等名: Atlanta Area 5th Paramyxer
  • 発表場所: University of Georgia, Atlanta, GA, USA
  • 年月日: 2011-12-02
• [学会発表] Measles virus escapes from neutralization at the cost of SLAM-binding activity (2011)
  • 著者名/発表者名: Tahara M, Ma XM, He JL, Ito Y, Fukuhara H, Brindley MA, Sakai K, Yanagi Y, Komase K, Plemper RK, Rota PA, Maenaka K, Takeda M
  • 学会等名: Atlanta Area 5th Paramyxer
  • 発表場所: University of Georgia, Atlanta, GA, USA
  • 年月日: 2011-12-02
• [学会発表] Virulence of canine distemper virus isolated from cynomolgus monkeys during 2008 epizootic in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Nagata N, Ami Y, Komase K, Takeda M, Saijo M, Morikawa S
  • 学会等名: 2011 Measles Virus Mini-Symposium
  • 発表場所: Mayo Clinic, Rochester, MN
  • 年月日: 2011-07-15
• [学会発表] Antigenic determinants of Measles Virus Hemagglutinin associated with single serotype (2011)
  • 著者名/発表者名: Tahara M, Komase K, Ma XM, He JL, Yanagi Y, Maenaka K, Rota PA, and Takeda M
  • 学会等名: 2011 Measles Virus Mini-Symposium
  • 発表場所: ayo Clinic, Rochester, MN
  • 年月日: 2011-07-15
• [学会発表] Virological and pathological analyses of canine distemper virus isolated from cynomolgus monkeys during 2008 epizootic in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Nagata N, Ami Y, Komase K, Takeda M, Saijyo M, Morikawa S
  • 学会等名: 30th Annual Meeting of American Scociety for Virology
  • 発表場所: Minneapolis, Minnesota
• [学会発表] Conserved and variable antigenic sites on the mealses virus hemagglutinin protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Tahara M, Komase K, Yanagi Y, Maenaka K, Rota PA, Takeda M
  • 学会等名: 30th Annual Meeting of American Scociety for Virology
  • 発表場所: Minneapolis, Minnesota
• [学会発表] Characterization of canine distemper virus isolated from cynomolgus monkeys during 2008 epizootic in Japan (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Nishio Y, Nagata N, Ami Y, Komae K, Shimojima M, Maeda K, Takeda M, Saijo M, Morikawa S
  • 学会等名: International Union of Microbiological Societies 2011 Congress
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] Identification of conserved neutralizing epitopes of the measles virus hemagglutinin protein located in proximity and distal to the receptor-binding site (2011)
  • 著者名/発表者名: Tahara M, Komase K, Ma XM, He JL, Yanagi Y, Maenaka K, Rota PA, Takeda M
  • 学会等名: International Union of Microbiological Societies 2011 Congress
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] Intracellular Trafficking of the measles virus L protein occurs independently of the viral M protein and is related to microtubule network and recycling endosome (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Ma XM, Seki F, Suzuki T, Komase K, Takeda M
  • 学会等名: International Union of Microbiological Societies 2011 Congress
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] Protein preparation and preliminary X-ray crystallographic study of hemagglutinin from canine distemper virus (2011)
  • 著者名/発表者名: Ose T, Sako M, Kajikawa M, Hashiguchi T, Ito Y, Fukuhara H, Takeda M, Yanagi Y, Maenaka K
  • 学会等名: International Union of Microbiological Societies 2011 Congress
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [備考]
  • URL: http://www.nih.go.jp/niid/ja/from-vir3.html
• [備考] 国立感染症研究所ウイルス第三部
  • URL: http://www.nih.go.jp/niid/ja/from-vir3.html
• [備考]
  • URL: http://www.nih.go.jp/niid/ja/