制御性Ｔ細胞分化の分子基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 23390123
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 堀 昌平 独立行政法人理化学研究所, 統合生命医科学研究センター, チームリーダー (50392113)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,500千円 (直接経費: 15,000千円、間接経費: 4,500千円); 2013年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円); 2012年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円); 2011年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
• キーワード: 細胞分化 / 細胞運命 / 分化可塑性 / 制御性T細胞 / 転写因子 / 自己免疫寛容 / 自己免疫 / 免疫制御 / 可塑性

研究概要

制御性T細胞は炎症など様々な擾乱に対してもその分化状態を安定に維持して免疫寛容と免疫恒常性を保っている。制御性T細胞が外因性シグナルによりそのマスター転写因子Foxp3の発現を失いヘルパーT細胞へとリプログラミングされるという考えが提唱されたが、この概念は大きな論争の的となっている。我々は、可塑性を示すFoxp3発現T細胞の起源は、制御性T細胞ではなく、一過的かつ無差別にFoxp3を発現した活性化T細胞であることを明らかにした。一方、制御性T細胞はFoxp3発現と抑制機能を記憶しており、このFoxp3発現の記憶はFoxp3遺伝子座のDNA脱メチル化により保障されていると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Lineage stability and phenotypic plasticity of Foxp3(+) regulatory T cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 259 号: 1 ページ: 159-172
  • DOI: 10.1111/imr.12175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expansion of Foxp3(+) T-cell populations by Candida albicans enhances both Th17-cell responses and fungal dissemination after intravenous challenge (2014)
  • 著者名/発表者名: Whibley, N., et al.
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: 44 号: 4 ページ: 1069-1083
  • DOI: 10.1002/eji.201343604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Active demethylation of the Foxp3 locus leads to the generation of stable regulatory T cells within the thymus (2013)
  • 著者名/発表者名: Toker A, Engelbert D, Garg G, Polansky Geffers R, Giehr P, Schallenberg S, Kretschmer K, Olek S, Walter J, Weiss S, Hori S, Hamann A, Huehn J
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 190 号: 7 ページ: 3180-8
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1203473
  • 査読あり
• [雑誌論文] Commensal microbe-derived butyrate induces colonic regulatory T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Furusawa, Yuuki Obata, Shinji Fukuda, Takaho A. Endo, Gaku Nakato, Daisuke Takahashi, Yumiko Nakanishi, Chikako Uetake, Keiko Kato, Tamotsu Kato, Masumi Takahashi, Noriko N. Fukuda, Shinnosuke Murakami, Eiji Miyauchi, Shingo Hino, Koji Atarashi, Satoshi Onawa, Yumiko Fujimura, Trevor Lockett, Julie M. Clarke, David L. Topping, Masaru Tomita, Shohei Hori, Osamu Ohara, Tatsuya Morita, Haruhiko Koseki, J un Kikuchi, Kenya Honda, Koji Hase and Hiroshi Ohno
  • 雑誌名: Nature 巻: 506 号: 7480 ページ: 446-450
  • DOI: 10.1038/nature12721
  • 査読あり
• [雑誌論文] Agonist-selected T cell development requires strong T cell receptor signaling and store-operated calcium entry. (2013)
  • 著者名/発表者名: Oh-hora, M. et al.
  • 雑誌名: Immunity 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Plasticity of Foxp3^+ T cells reflects promiscuous Foxp3 expression in conventional T cells but not reprogramming of regulatory T cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyao, T., et al
  • 雑誌名: Immunity 巻: 36 号: 2 ページ: 262-275
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2011.12.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Foxp3 interactome: a network perspective of Treg cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 13 号: 10 ページ: 943-945
  • DOI: 10.1038/ni.2424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stability of regulatory T-cell lineage (2011)
  • 著者名/発表者名: Hori S
  • 雑誌名: Adv Immunol 巻: 112 ページ: 1-24
  • DOI: 10.1016/b978-0-12-387827-4.00001-2
  • NAID: 40019769824
  • ISBN: 9780123878274
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulatory T cell plasticity : beyond the controversies (2011)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 雑誌名: Trends in Immunology 巻: 32 号: 7 ページ: 295-300
  • DOI: 10.1016/j.it.2011.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sustained suppression by Foxp3^+ regulatory T cells is vital for infectious transplantation tolerance (2011)
  • 著者名/発表者名: Kendal, A.R., et al
  • 雑誌名: Journal of Experimental Medicine 巻: 208 号: 10 ページ: 2043-2053
  • DOI: 10.1084/jem.20110767
  • 査読あり
• [雑誌論文] The transcription factor E4BP4 regulates the production of IL-10 and IL-13 in CD4+ T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Motomura, Y., et al
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 12 号: 5 ページ: 450-459
  • DOI: 10.1038/ni.2020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E2-prostoglandin E receptor subtype 4 (EP4) signaling mediates UV irradiation-induced systemic immunosuppression (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitipong Soontrapa, Tetsuya Honda, Daiji Sakata, Chengcan Yao, Takako Hirata, Shohei Hori, Toshiyuki Matsuoka, Yoshihiro Kita, Takao Shimizu, Kenji Kabashima, Shuh Narumiya
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108 号: 16 ページ: 668-667
  • DOI: 10.1073/pnas.1018625108
  • 査読あり
• [雑誌論文] The nuclear orphan receptor Nr4a2 induces Foxp3 and regulates differentiation of CD4+ T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Sekiya, T., et al
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 2 号: 1 ページ: 269-269
  • DOI: 10.1038/ncomms1272
  • 査読あり
• [雑誌論文] TRAF6 directs commitment to regulatory T cells in thymocytes (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimo, Y., et al
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 16 号: 4 ページ: 437-447
  • DOI: 10.1111/j.1365-2443.2011.01500.x
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic control of regulatory T cell fitness in tissues (2013)
  • 著者名/発表者名: Hori S
  • 学会等名: The 7th International Leukocyte Signal Transduction Conference
  • 発表場所: Kos Island, Greece
  • 年月日: 2013-09-10
• [学会発表] Stability and adaptability of regulatory T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hori S
  • 学会等名: The 7th International Symposium on Cellular Therapy 2013
  • 発表場所: Erlangen, Germany
• [学会発表] Stability and adaptability of regulatory T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 7th International Symposium on Cellular Therapy 2013
  • 発表場所: Erlangen, Germany
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic and environmental control of regulatory T cell fitness in peripheral tissues. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 2nd New Zealand-Japan Joint Immunology Workshop
  • 発表場所: Aukland, New Zealand
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic and environmental control of regulatory T cell fitness in peripheral tissues (2012)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 4^<th> RCAI-LIAI Joint Workshop
  • 発表場所: La Jolla, CA, USA(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-07
• [学会発表] Resolving the controversy over regulatory T cell plasticity (2012)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 14^<th> International Conference on Lymphocyte Activation and Immune Regulation : T cell Differentiation and Plasticity
  • 発表場所: Newport Beach, CA, USA(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-04
• [学会発表] Plasticity of Foxp3+ T cells : its implications in Treg cell lineage commitment (2012)
  • 著者名/発表者名: Hori S
  • 学会等名: The 4th International Symposium on "Immunological Sefl"
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-01-27
• [学会発表] Plasticity of Foxp3+ T cells : its implications in Treg cell lineage commitment (2012)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 4^<th> International Symposium on "Immunological Self"
  • 発表場所: 京都大学芝蘭会館、京都(招待講演)
  • 年月日: 2012-01-27
• [学会発表] Genetic and environmental control of regulatory T cell fitness in tissues (2012)
  • 著者名/発表者名: Hori S
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] Resolving the controversy over regulatory T cell plasticity (2012)
  • 著者名/発表者名: Hori S
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Regulatory T cells and Helper T cell subsets and Clinical Application in Human Diseases
  • 発表場所: Shanghai, China
• [学会発表] Resolving the controversy over regulatory T cell plasticity (2012)
  • 著者名/発表者名: Hori S
  • 学会等名: The 14th International Conference on Lymphocyte Activation and Immune Regulation : T cell Differentiation and Plasticity
  • 発表場所: Newport Beach, CA, USA
• [学会発表] Genetic and environmental control of regulatory T cell fitness in tissues. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 41st Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] Resolving the controversy over regulatory T cell plasticity. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Regulatory T cells and Helper T cell subsets and Clinical Application in Human Diseases
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 招待講演
• [学会発表] Analysis of IPEX mutations reveals a critical role of the KLEG1+ subset of regulatory T cells in the regulation of autoimmunity (2011)
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 40^<th> Annual Meeting of the Japanese Society for Immunology
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] マウスCD4+T細胞におけるIkarosファミリー転写因子Heliosの発現誘導シグナルの解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 早津徳人
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉
  • 年月日: 2011-11-29
• [学会発表] High-throughput sequencing provides quantitative evidence for distinct TCR repertoires of Tregs and conventional T cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Mariotti-Ferrandiz, M.E., et al
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ、千葉
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] 制御性T細胞による自己免疫制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第35回阿蘇シンポジウム
  • 発表場所: 阿蘇リゾートグランヴィリオホテル、熊本(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-29
• [学会発表] Genetic control of regulatory T cell fitness in tissues
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 7th International Leukocyte Signal Transduction Conference
  • 発表場所: ギリシャ、コス島
  • 招待講演
• [学会発表] Genetic control of regulatory T cell homeostasis in non-lymphoid tissues
  • 著者名/発表者名: Hori, S.
  • 学会等名: The 3rd Bizan Immunology Symposium at the University of Tokushima, “Immune System Development, Deviation, and Regulation”
  • 発表場所: 徳島市
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞による自己免疫制御
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第6回Symphony研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞による自己免疫制御
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第8回自己免疫疾患研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 制御性T細胞による自己免疫制御
  • 著者名/発表者名: 堀昌平
  • 学会等名: 第1回Legendセミナー
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Genome-wide analysis of Foxp3-dependent transcriptional program in Treg cells using hypomorphic Foxp3 mutant mice
  • 著者名/発表者名: Hayatsu, N., et al.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張
• [学会発表] Genome-wide analysis of Foxp3-dependent transcriptional program in Treg cells using hypomorphic Foxp3 mutant mice
  • 著者名/発表者名: Hayatsu, N., et al.
  • 学会等名: KTCC (Kyoto T Cell Conference) 2013
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Genetic control of Foxp3+ regulatory T cell fitness in peripheral tissues
  • 著者名/発表者名: Murakami, R. et al.
  • 学会等名: KTCC (Kyoto T Cell Conference) 2013
  • 発表場所: 京都
• [備考]
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/ims/immun_homeost/
• [備考] 理化学研究所統合生命医科学研究センター免疫恒常性研究チームの研究紹介
  • URL: http://www.riken.jp/research/labs/ims/immun_homeost/
• [備考]
  • URL: http://www.riken.jp/r-world/research/lab/rcai/home/index.html