脳ＮＯ－ＮＣＸシグナルの生理病態的意義に関する創薬基盤研究

• 研究課題/領域番号: 23390139
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 松田 敏夫 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00107103)
• 研究分担者: 吾郷 由希夫 大阪大学, 薬学研究科, 大阪大学 (50403027) ; 田熊 一敞 大阪大学, 薬学研究科, 准教授 (90289025)
• 研究協力者: 橋本 均 大阪大学, 薬学研究科, 教授 (30240849)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円); 2013年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2012年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2011年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円)
• キーワード: Na+/Ca2+交換系 / 一酸化窒素 / 環境要因 / 一酸化窒素（NO） / 細胞障害 / 精神機能 / Na+/Ca2+交換系(NCX) / Nitric oxide (NO) / SEA0400 / ドパミン

研究概要

脳 Na+/Ca2+交換系（NCX）スプライスバリアントの安定発現細胞株の作製に成功した。本系で一酸化窒素（NO）による細胞障害を検討したが、培養細胞で見られたNO誘発細胞障害が見られず、NOのNCXに対する作用が間接的であることが示された。脳微小透析法によるNO-NCXシグナルの脳アミン伝達に対する作用解析については、NOが脳アミン遊離に影響を与えないことを示した。さらに、遺伝子・環境要因相互作用における解析では、PACAP遺伝子改変マウスに対する環境負荷の影響の網羅的解析からNCXの関与を検証できなかった。

研究成果

• [雑誌論文] The effect of high [K+]o on spontaneous Ca2+ waves in freshly isolated interstitial cells of Cajal from the rabbit urethra (2014)
  • 著者名/発表者名: Drumm BT, Sergeant GP, Hollywood MA, Thornbury KT, Matsuda T, Baba A, Harvey BJ, McHale NG
  • 雑誌名: Physiol Rep 巻: 2(1)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of Overexpression of the Brain-Specific Na+/Ca2+ Exchanger Splice Variant NCX1.5 on NO Cytotoxicity in HEK293 Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ota Y, Kawanai T, Watanabe R, Nishimura A, Ago Y, Takuma K, Matsuda T
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 121(4) ページ: 351-354
  • NAID: 10031171147
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of SEA0400 on Arrhythmogenicity in a Langendorff- perfused 1-month myocardial infarc- tion rabbit model (2013)
  • 著者名/発表者名: Chou CC, Chang PC, Wen MS, Lee HL, Chu Y, Baba A, Matsuda T, Yeh SJ, Wu D
  • 雑誌名: Pacing Clin Electro- physiol 巻: 36(5) ページ: 596-606
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pretreatment of donor islets with the Na+/Ca2+ exchanger inhibitor improves the efficiency of islet transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Mera T, Itoh T, Kita S, Kodama S, Kojima D, Nishinakamura H, Okamoto K, Ohkura M, Nakai J, Iyoda T, Iwamoto T, Matsuda T, Baba A, Omori K, Ono J, Watarai H, Taniguchi M, Yasunami Y
  • 雑誌名: Am J Transplant 巻: 13(8) ページ: 2154-2160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stimulation of Na+/H+ exchanger isoform 1 promotes microglial migration (2013)
  • 著者名/発表者名: Shi Y, Yuan H, Kim D, Chanana V, Baba A, Matsuda T, Cengiz P, Ferrazzano P, Sun D
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(8)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The glial sodium-calcium exchanger : a new target for nitric oxide-mediated cellular toxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuma K, Ago Y, Matsuda T
  • 雑誌名: Curr Protein Pept Sci 巻: 14 ページ: 43-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] グリア細胞Na+/Ca2+交換系の病態生理学的役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田熊一敞, 吾郷由希夫, 松田敏夫
  • 雑誌名: 生体の科学(医学書院) 巻: 64(5) ページ: 384-385
• [雑誌論文] Pretreatment of donor islets with the Na(+) /Ca(2+) exchanger inhibitor improves the efficiency of islet transplantation (2013)
  • 著者名/発表者名: Mera T, Itoh T, Kita S, Kodama S, Kojima D, Nishinakamura H, Okamoto K, Ohkura M, Nakai J, Iyoda T, Iwamoto T, Matsuda T, Baba A, Omori K, Ono J, Watarai H, Taniguchi M, Yasunami Y.
  • 雑誌名: Am J Transplant 巻: 13 号: 8 ページ: 2154-2160
  • DOI: 10.1111/ajt.12306
  • 査読あり
• [雑誌論文] he glial sodium-calcium exchanger: a new target for nitric oxide-mediated cellular toxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuma K, Ago Y, Matsuda T.
  • 雑誌名: Curr Protein Pept Sci 巻: 14 ページ: 43-50
• [雑誌論文] グリア細胞Na+/Ca2+交換系の病態生理学的役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田熊一敞，吾郷由希夫，松田敏夫
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 64 ページ: 384-385
• [雑誌論文] Effect of Overexpression of the Brain-Specific Na+/Ca2+ Exchanger Splice Variant NCX1.5 on NO Cytotoxicity in HEK293 Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ota Y, Kawanai T, Watanabe R, Nishimura A, Ago Y, Takuma K, Matsuda T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 121 ページ: 351-354
  • NAID: 10031171147
• [雑誌論文] The glial sodium-calcium exchanger: a new target for nitric oxide-mediated cellular toxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Takuma K, Ago Y, Matsuda T
  • 雑誌名: Curr Protein Pept Sci 巻: 14 ページ: 43-50
• [雑誌論文] Effect of Overexpression of the Brain-Specific Na+/Ca2+ Exchanger Splice Variant NCX1.5 on NO Cytotoxicity in HEK293 Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Ota Y, Kawanai T, Watanabe R, Nishimura A, Ago Y, Takuma K, Matsuda T
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 121 ページ: 351-354
  • NAID: 10031171147
• [雑誌論文] Neuronal nitric oxide synthase inhibition attenuates the development of L-DOPA-induced dyskinesia in hemi-Parkinsonian rats (2012)
  • 著者名/発表者名: Takuma K, Tanaka T, Takahashi T, Hiramatsu N, Ota Y, Ago Y, Matsuda T
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 683(1-3) ページ: 166-173
  • 査読あり
• [雑誌論文] Astrocytes modulate neural network activity by Ca² -dependent uptake of extracellular K (2012)
  • 著者名/発表者名: Wang F, Smith NA, Xu Q, Fujita T, Baba A, Matsuda T, Takano T, Bekar L, Nedergaard M
  • 雑誌名: Sci Signal 巻: 5(218) ページ: 26-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Revisiting the Ionic Mechanisms of Early Afterdepolarizations in Cardiomyo- cytes : Predominant by Ca Waves or Ca Currents? (2012)
  • 著者名/発表者名: Zhao Z, Wen H, Fefelova N, Allen C, Baba A, Matsuda T, Xie LH
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 302(8)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Na delivery and ENaC mediate flow regulation of collecting duct endothelin-1 production (2012)
  • 著者名/発表者名: Pandit MM, Strait KA, Matsuda T, Kohan DE
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 302(10)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of the sodium-calcium exchanger via SEA0400 altered manganese-induced T(1) changes in isolated perfused rat hearts (2012)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, Payne K, Perara VS, Huang S, Baba A, Matsuda T, Yu X
  • 雑誌名: NMR Biomed 巻: 25(11) ページ: 1280-1285
  • 査読あり
• [雑誌論文] New experimental evidence for mechanism of arrhythmogenic membrane potential alternans based on balance of electrogenic INCX/ICa currents (2012)
  • 著者名/発表者名: Wan X, Cutler M, Song Z, Karma A, Matsuda T, Baba A, Rosenbaum DS
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 9(10) ページ: 1698-705
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preferential involvement of Na+/Ca2+ exchanger type-1 in the brain damage caused by transient focal cerebral ischemia in mice (2012)
  • 著者名/発表者名: Morimoto N, Kita S, Shimazawa M, Namimatsu H, Tsuruma K, Hayakawa K, Mishima K, Egashira N, Iyoda T, Horie I, Gotoh Y, Iwasaki K, Fujiwara M, Matsuda T, Baba A, Komuro I, Horie K, Takeda J, Iwamoto T, Hara H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 429(3-4) ページ: 186-190
  • 査読あり
• [雑誌論文] SEA0400, a specific Na+/Ca2+ exchange inhibitor, prevents dopaminergic neurotoxicity in an MPTP mouse model of Parkinson's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Ago Y, Kawasaki T, Nashida T, Ota Y, Cong Y, Kitamoto M, Takahashi T, Takuma K, Matsuda T
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 61(8) ページ: 1441-1451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca2+ influx through reverse-mode Na+/Ca2+ exchange is critical for vascular endothelial growth factor (VEGF) mediated - ERK1/2 activation and angiogenic functions of human endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Andrikopoulos P, Baba A, Matsuda T, Djamgoz MB, Yaqoob MM, Eccles SA
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 286(44) ページ: 37919-37931
  • 査読あり
• [雑誌論文] The specific Na^+/Ca^<2+> exchange inhibitor SEA0400 prevents nitric oxide-induced cytotoxicity in SH-SY5Y cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Nashida T, et al
  • 雑誌名: Neurochem.Int. 巻: 59 ページ: 51-58
  • 査読あり
• [雑誌論文] SEA0400, a specific Na^+/Ca^<2+> exchange inhibitor, prevents dopaminergic neurotoxicity in an MPTP mouse model of Parkinson's disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Ago Y, et al
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 61 ページ: 1441-1451
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Na^+/Ca^<2+>-exchanger : An essential component in the mechanism governing cardiac steroid-induced slow Ca^<2+> oscillations (2011)
  • 著者名/発表者名: Feldmann T, et al
  • 雑誌名: Cell Calcium 巻: 50 ページ: 424-432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca^<2+> influx through reverse-mode Na^+/Ca^<2+> exchange is critical for vascular endothelial growth factor (VEGF) mediated-ERK1/2 activation and angiogenic functions of human endothelial cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Andrikopoulos P, et al
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 37919-37931
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indirectly Probing Ca^<2+> Handling Alterations Following Myocardial Infarction in a Murine Model Using T1-Mapping Manganese-Enhanced Magnetic Resonance Imaging (2011)
  • 著者名/発表者名: Waghorn B, et al
  • 雑誌名: Magn.Reson.Med. 巻: 65 ページ: 239-249
  • 査読あり
• [学会発表] 過密飼育環境の夜間負荷による発育期マウス精神機能の変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 田中辰典, 吾郷由希夫, 井本絵実奈, 北本真理, 太田友樹, 田熊一敞, 松田敏夫
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] PACAP 遺伝子欠損マウスの異常行動に対する自発運動の作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川 光, 福山留以, 山口浩史, 新谷紀人, 橋本均, 吾郷由希夫, 田熊一敞, 松田敏夫
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 発育期環境要因のマウス精神機能発達に対する作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中辰典, 吾郷由希夫, 井本絵実奈, 北本真理, 田熊一敞, 松田敏夫
  • 学会等名: 第62回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2012-10-20
• [学会発表] PACAP 欠損マウスの学習記憶障害に対する豊かな環境飼育の影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 福山留以, 竹本光佑, 中川 光, 新谷紀人, 橋本均, 吾郷由希夫, 田熊一敞, 松田敏夫
  • 学会等名: 第121回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2012-06-29
• [学会発表] 6-Hydroxydopamine 神経障害ラットにおけるL-DOPA 誘発ジスキネジアの形成に対する神経型一酸化窒素合成酵素阻害薬7-nitroindazole の改善効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 太田友樹, 田熊一敞, 高橋剛士, 吾郷由希夫, 松田敏夫
  • 学会等名: 第85回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] レボドパ誘発ジスキネジア形成過程における神経型一酸化窒素合成酵素の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田熊一敞, 田中辰典, 高橋剛士, 太田友樹, 平松直樹, 吾郷由希夫, 松田敏夫
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 幼若期環境強化によるPACAP 遺伝子欠損マウス学習記憶障害の発現抑制 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中川光, 竹本光佑, 福山留以, 新谷紀人, 橋本均, 吾郷由希夫, 田熊一敞, 松田敏夫
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2012
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤7-nitroindazole は6-hydroxydopamine 神経障害ラットにおいてL-DOPA 誘発ジスキネジアの形成を抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 太田友樹, 田熊一敞, 高橋剛士, 吾郷由希夫, 松田敏夫
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 石川
• [学会発表] MPTP誘発酸化ストレスおよび中脳ドパミン神経変性にNa^+/Ca^<2+>交感系を介するERK活性化が関与する (2011)
  • 著者名/発表者名: 梨子田哲明, ら
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] 選択的Na^+/Ca^<2+>交感系阻害薬SEA0400はMPTPによるERK活性化を介した酸化ストレスを抑制しドパミン神経を保護する (2011)
  • 著者名/発表者名: 太田友樹, ら
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡
• [学会発表] 選択的Na+/Ca2+交換系阻害はMPTP誘発パーキンソン病マウスモデルの黒質・線条体ドパミン障害を軽減する (2011)
  • 著者名/発表者名: 田熊一敞, ら
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 石川(招待講演)