遺伝子多型情報に基づくワルファリンの適正投与量設定へ向けた前向き臨床試験

• 研究課題/領域番号: 23390143
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 兵庫医療大学
• 研究代表者: 東 純一 兵庫医療大学, 薬学部, 教授 (30144463)
• 研究分担者: 増山 理 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (70273670) ; 竹本 恭彦 大阪市立大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20364002) ; 伊藤 崇志 兵庫医療大学, 薬学部, 助教 (80423119)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2013年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2013年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2012年度: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2011年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円)
• キーワード: 抗凝固薬 / ワルファリン / ゲノム薬理学 / 前向き臨床試験 / 遺伝子多型

研究実績の概要

本研究では、臓器血栓塞栓症の予防のためにワルファリン導入が必要な者を対象に、「遺伝子情報によるワルファリン維持投与量の適正化が治療の効率化に繋がるか」を前向き臨床試験により検証することが目的であった。本年度は、昨年度に引き続き、被験者の登録を行い、遺伝子情報をもとにしてワルファリン初期投与量を設定して投与を開始し、PT-INR(プロトロンビン時間国際標準比)の推移をもとにして維持投与量に達するまでの期間、来院回数等を評価した。
また、新たなワルファリン維持投与量予測因子の探索として、以下2点を検討した。
①アフリカ系アメリカ人で有力な予測因子であると報告された(Perera MA et al. Lancet 2013)
rs12777823遺伝子多型を日本人で検討した。この遺伝子多型は、日本人ではワルファリン維持投与量の予測因子にはならないことを明らかにした。
②ワルファリン代謝酵素であるCYP2C9のプロモーター領域の3箇所の遺伝子多型(-2664-2665delTG、-1565T>C、-1188T>C)とワルファリン維持投与量との関連を検討した。一つずつの遺伝子多型の検討では、有意な関連は認められなかった。3箇所の遺伝子多型のハプロタイプとの関連を検討したところ、ワルファリン維持投与量が低いハプロタイプを特定することができたが、そのハプロタイプはCYP2C9*3型と一致していることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Polymorphisms of CYP2D6 gene and gefitinib-induced hepatotoxicty. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takimoto, T., Kijima, T., Otani, Y., Nonen, S., Namba, Y., Mori, M., Yokota, S., Minami, S., Komuta, K., Uchida, J., Imamura, F., Furukawa, M., Tsuruta, N., Fujio, Y., Azuma, J., Tachibana, I., Kumanogoh, A.
  • 雑誌名: Clin. Lung Cancer. 巻: 14 号: 5 ページ: 502-507
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2013.03.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis: A randomized controlled trial for pharmacogenetics-based therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Azuma, J. Ohno, M., Kubota, R., Yokota, S., Nagai, T., Tsuyuguchi, K., Okuda, Y., Takashima, T., Kamimura, S., Fujio, Y., Kawase, I. and Pharmacogenetics-based tuberculosis research group.
  • 雑誌名: Eur. J. Clin. Pharmacol. 巻: 69 号: 5 ページ: 1091-1101
  • DOI: 10.1007/s00228-012-1429-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Minimal dose for effective clinical outcome and predictive factors for responsiveness to carvedilol: Japanese chronic heart failure (J-CHF) study. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okamoto, H., Hori, M., Matsuzaki, M., Tsutsui, H., Yamazaki, T., Nagai, R., Yoshikawa, T., Fujio, Y., Nonen, S. Azuma, J., Izumi, T., Ohashi, Y., Kitabatake, A. on behalf of J-CHF investigators.
  • 雑誌名: Int. J. Cardiol. 巻: 164 号: 2 ページ: 238-244
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2012.11.051
  • 査読あり
• [雑誌論文] 5-HTTLPR rs25531A > G differentially influence paroxetine and fluvoxamine antidepressant efficacy: a randomized, controlled trial. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masaki Kato
  • 雑誌名: Journal of Clinical Psychopharmacology 巻: 33 号: 1 ページ: 131-132
  • DOI: 10.1097/01.jcp.0000426182.66701.76
  • 査読あり
• [雑誌論文] NAT2 genotype guided regimen reduces isoniazid-induced liver injury and early treatment failure in the 6-month four-drug standard treatment of tuberculosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Junichi Azuma
  • 雑誌名: European Journal of Clinical Pharmacology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic polymorphisms of CYP17A1 in steroidogenesis pathway are associated with risk of progression to castration-resistant prostate cancer in Japanese men receiving androgen deprivation therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamada
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic polymorphisms of CYP17A1 in steroidogenesis pathway are associated with risk of progression to castration-resistant prostate cancer in Japanese men receiving androgen deprivation therapy (2012)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamada, Masashi Nakayama, Tomohito Shimizu, Shinpei Nonen, et al.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: (in press) 号: 4 ページ: 711-718
  • DOI: 10.1007/s10147-012-0430-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study of SSRI/SNRI-induced sexual dysfunction in a Japanese cohort with major depression (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurose K
  • 雑誌名: Psychiatry Research 巻: (In press) 号: 3 ページ: 424-429
  • DOI: 10.1016/j.psychres.2012.01.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] The potential usefulness of taurine on diabetes mellitus and its complications (2012)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ito
  • 雑誌名: Amino Acids 巻: 42 号: 5 ページ: 1529-1539
  • DOI: 10.1007/s00726-011-0883-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safe and successful treatment with erlotinib after gefitinib-induced hepatotoxicity : difference in metabolism as a possible mechanism (2011)
  • 著者名/発表者名: Kijima T
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 29 号: 19 ページ: e588-e590
  • DOI: 10.1200/jco.2010.34.3368
  • 査読あり
• [雑誌論文] Taurine depletion-related cardiomyopathy in animals (2011)
  • 著者名/発表者名: Takashi Ito, Junichi Azuma
  • 雑誌名: Cardiomyopathy-From Basic Research to Clinical Management ページ: 537-552
• [学会発表] ワルファリン維持投与量の個人差におけるrs12777823遺伝子多型の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 本岡裕貴, 南畝晋平, 佐々木慶幸, 竹本恭彦, 東純一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館(熊本県熊本市)
  • 年月日: 2014-03-27 – 2014-03-30
• [学会発表] ワルファリン維持投与量の個人差におけるCYP2C9プロモーター遺伝子多型の影響 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤美彩, 南畝晋平, 竹本恭彦, 東純一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館(熊本県熊本市)
  • 年月日: 2014-03-27 – 2014-03-30
• [学会発表] 第Ⅶ因子遺伝子のコピー数多型の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木慶幸, 南畝晋平, 竹本恭彦, 東純一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市総合体育館(熊本県熊本市)
  • 年月日: 2014-03-27 – 2014-03-30
• [学会発表] ワルファリン維持投与量の個人差におけるEpoxide hydrolase1遺伝子多型の影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中利佳
  • 学会等名: 日本薬学会第１３３年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜市）
• [学会発表] セロトニントランスポーター（5-HTT）3'非翻訳領域上の遺伝子変異と抗うつ薬反応性との関連 (2012)
  • 著者名/発表者名: 南畝晋平
  • 学会等名: 第33回日本臨床薬理学会学術総会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター（宜野湾市）
• [学会発表] 統合失調症治療薬の反応性個人差とドパミンD2受容体遺伝子多型との関連 (2011)
  • 著者名/発表者名: 南畝晋平
  • 学会等名: 第32回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: アクトシティ(浜松)
  • 年月日: 2011-12-02
• [学会発表] 日本人統合失調症患者に対するperospironeとaripiprazoleの12週間オープンラベル無作為割付比較試験 (2011)
  • 著者名/発表者名: 嶽北佳輝
  • 学会等名: 第32回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: アクトシティ(浜松)
  • 年月日: 2011-12-02
• [学会発表] The role of taurine deficiency in physiological stress : a study in taurine transporter knockout mice (2011)
  • 著者名/発表者名: 伊藤崇志
  • 学会等名: International Conference of Amino Acid, Peptide and Protein
  • 発表場所: 北京(中国)(招待講演)
  • 年月日: 2011-08-04
• [備考]
  • URL: http://www2.huhs.ac..jp/~h090018t/index.html