ＦＧＦ２とＶＥＧＦ遺伝子の新たな機能：機能性ＲＮＡによるアバスチン抵抗性の誘導

• 研究課題/領域番号: 23390198
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 近藤 茂忠 徳島大学, ヘルスバイオサイエンス研究部, 准教授 (40304513)
• 連携研究者: 桑野 由紀 徳島大学, 大学院・ヘルスバイオサイエンス研究部, 助教 (00563454)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,370千円 (直接経費: 14,900千円、間接経費: 4,470千円); 2013年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2011年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
• キーワード: 血管新生阻害 / VEGF / FGF２ / ノンコーディングRNA / 悪性進展 / 機能性ＲＮＡ / 腫瘍血管新生 / FGF-2 / FGF2 / non-coding RNA / がん / 機能性RNA / 悪性腫瘍化

研究概要

多くの固形がんでがん細胞はVEGF阻害薬に対する耐性を獲得するがその仕組はよく解っていない。本研究ではVEGF阻害薬抵抗性を司る分子機構の一端を解明した。血管新生阻害治療によって誘導される２つの新規ncRNAとその誘導メカニズムを明らかにした。これらncRNAsはp53の発現と機能を抑制した。その結果、血管新生阻害治療ストレスに対する適応（HIF-1の過剰活性化、血管新生因子発現のスイッチング、細胞死の回避、細胞周期停止異常、癌幹細胞様形質の獲得）を誘導した。ヒト大腸がん組織および転移肝組織において、これらncRNAはアバスチン治療群で高発現していたが、未治療群では発現していなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Ubiquitin ligase Cbl-b and obesity-induced insulin resistance (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Hirasaka K, Kohno S, Ochi A, Yamagishi N, Ohno A, Teshima-Kondo S, Nikawa T
  • 雑誌名: Endocr J
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubiquitin ligase Cbl-b and obesity-induced insulin resistance. (2014)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Hirasaka K, Kohno S, Ochi A, Yamagishi N, Ohno A, Teshima-Kondo S, Nikawa T.
  • 雑誌名: Endocr J. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of skeletal muscle atrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Teshima-Kondo, S. and Nikawa, T
  • 雑誌名: J. Physic. Fitness Sports Med 巻: 2 (4) ページ: 457-462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic inhibition of tumor cell-derived VEGF enhances the malignant phenotype of colorectal cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi N, Teshima-Kondo S, Masuda K, Nishida K, Kuwano Y, Dang DT, Dang LH, Nikawa T, Rokutan K.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 13 号: 1 ページ: 229-229
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoflavones Derived from Soy Beans Prevent MuRF1-Mediated Muscle Atrophy in C2C12 Myotubes through SIRT1 Activation (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirasaka K, Maeda T, Ikeda C, Haruna M, Kohno S, Abe T, Ochi A, Mukai R, Oarada M, Teshima-Kondo, S., Ohno A, Okumura Y, Terao J, Nikawa T
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol 巻: 59(4) ページ: 317-324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Soy Glycinin Contains a Functional Inhibitory Sequence against Muscle Atrophy -Associated Ubiquitin Ligase Cbl-b (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Kohno S, Yama T, Ochi A, Suto T, Hirasaka K, Ohno A, Teshima-Kondo S, Okumura Y, Oarada M, Choi I, Mukai R, Terao J, Nikawa T
  • 雑誌名: Int J Endocrinol 巻: 2013 ページ: 907565-907565
  • DOI: 10.1155/2013/907565
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cbl-b Is a Critical Regulator of Macrophage Activation Associated With Obesity-Induced Insulin Resistance in Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe T, Nikawa T, et al
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 62(6) 号: 6 ページ: 1957-1969
  • DOI: 10.2337/db12-0677
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of skeletal muscle atrophy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Teshima-Kondo, S. and Nikawa, T.
  • 雑誌名: J. Physic. Fitness Sports Med. 巻: 2 ページ: 457-462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isoflavones Derived from Soy Beans Prevent MuRF1-Mediated Muscle Atrophy in C2C12 Myotubes through SIRT1 Activation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirasaka K, Maeda T, Ikeda C, Haruna M, Kohno S, Abe T, Ochi A, Mukai R, Oarada M, Teshima-Kondo, S, Ohno A, Okumura Y, Terao J, Nikawa T.
  • 雑誌名: J Nutr Sci Vitaminol. 巻: 59 ページ: 317-324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic inhibition of tumor cell-derived VEGF enhances the malignant phenotype of colorectal cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi, N. et al
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cbl-b Is a Critical Regulator of Macrophage Activation Associated with Obesity-Induced Insulin Resistance in Mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Abe T., et al
  • 雑誌名: Diabetes 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Intracellular Fragment of Osteoactivin Formed by Ectodomain Shedding Translocated to the Nucleoplasm and Bound to RNA Binding Proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya K, Owaki K, Okumura Y, Yano M, Oto T, Suzuki E, Tamura S, Abe T, Kohno S, Ohno A, Hirasaka K, Teshima-Kondoh S, Nikawa T
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 巻: 76(12) ページ: 2225-2229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unloading stress disturbs muscle regeneration through perturbed recruitment and function of macrophages. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, Nikawa T, et al
  • 雑誌名: J Appl Physiol 巻: 112(10) 号: 10 ページ: 1773-1782
  • DOI: 10.1152/japplphysiol.00103.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Intracellular Fragment of Osteoactivin Formed by Ectodomain Shedding Translocated to the Nucleoplasm and Bound to RNA Binding Proteins. (2012)
  • 著者名/発表者名: Utsunomiya K., et al
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem. 巻: 76 ページ: 2225-2229
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unloading stress disturbs muscle regeneration through perturbed recruitment and function of macrophages (2012)
  • 著者名/発表者名: Kohno S, et al
  • 雑誌名: J Appl Physiol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] IRS-1 転写産物による骨格筋の分化制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平野俊介, 永野ひかる, 山岸直子, 数藤拓郎, 冨田知里, 安倍知紀, 宇都宮健郎, 越智ありさ, 真板綾子, , 二川健, 近藤茂忠
  • 学会等名: 第46回日本栄養・食糧学会中国・四国支部大会
  • 発表場所: 山口県立大学(山口県山口市)
  • 年月日: 2013-11-16
• [学会発表] IRS-1 遺伝子産物による骨格筋細胞の分化制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永野ひかる, 平野俊介, 山岸直子, 数藤拓郎, 冨田知里, 真板綾子, 平坂勝也, 二川健, 近藤茂忠
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市)
• [学会発表] IRS-1遺伝子産物を介した骨格筋細胞の分化制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永野ひかる、近藤茂忠、山岸直子、冨田知里、平野俊介、二川健
  • 学会等名: 第６７回日本栄養食糧学会大会
  • 発表場所: 名古屋大学（愛知県名古屋市）
• [学会発表] IRS-1遺伝子産物を介した骨格筋細胞の分化制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永野ひかる、近藤茂忠、山岸直子、冨田知里、二川健
  • 学会等名: 第３６回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートピアアイランド（兵庫県神戸市）
• [学会発表] Identification of a novel non-coding RNA encodes in the Vegf gene (2012)
  • 著者名/発表者名: 山岸直子, 近藤茂忠, 増田清士, 桑野由紀, 六反一仁, 二川健
  • 学会等名: Cell Symposia Functional RNAs
  • 発表場所: Hotel Melia Sitges(バルセロナ, スペイン)
• [学会発表] 新規腫瘍促進性ノンコーディングRNA の発現制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤茂忠, 山岸直子
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道札幌市)
• [学会発表] Vegf 遺伝子にコードされた新規腫瘍促進性ノンコーディングRNA の機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山岸直子, 近藤茂忠
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌(北海道札幌市)
• [学会発表] IRS-1 遺伝子を介した筋萎縮ストレス応答の分子機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤茂忠
  • 学会等名: 第13回運動器科学研究会
  • 発表場所: アピカルイン京都(京都府京都市)
• [学会発表] IRS-1 遺伝子産物による骨格筋細胞の脱分化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 永野ひかる, 近藤茂忠, 河野尚平, 坂井敦子, 安倍知紀, 宇都宮健郎, 越智ありさ, 上地達也, 上村啓太, 池田千佳, 後藤春樹, 山下結衣, 坂東亜紀, 前田翼, 数藤拓郎, 真板綾子, 平坂勝也, 奥村裕司, 二川健
  • 学会等名: 第66回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: 東北大学川内北キャンパス(宮城県仙台市)
• [学会発表] Unloading stress disturs muscle regeneration through pertured recruitment and function of macrophage (2012)
  • 著者名/発表者名: 二川健, 河野尚平, 山下結衣, 安倍知紀, 平坂勝也, 真板綾子, 近藤茂忠, 寺尾順次, 奥村裕司
  • 学会等名: FASEB Science Research Conference on Skeletal Muscle Satellite and Stem Cell
  • 発表場所: FASEB Science Research Conference on Skeletal Muscle Satellite and Stem Cell
• [学会発表] 新規腫瘍促進性ノンコーディングRNAの発現制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 近藤茂忠
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
• [学会発表] egf遺伝子にコードされた新規腫瘍促進性ノンコーディングRNAの機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 山岸直子
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
• [学会発表] VEGF遺伝子にコードされた腫瘍促進性non-coding RNAの発現制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤茂忠
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(横浜市)
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Identification of a novel tumor promoting non-coding RNA encoded in the Vegf gene (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤茂忠, 山岸直子
  • 学会等名: Cell Symposia : Regulatory RNAs
  • 発表場所: Chicago (USA)
  • 年月日: 2011-10-11
• [学会発表] Identification of a novel tumor promoting non-coding RNA encoded in the Vegf gene (2011)
  • 著者名/発表者名: Teshima-Kondo S
  • 学会等名: Cell Symposia:Regulatory RNAs
  • 発表場所: Chicago IL, USA
  • 年月日: 2011-10-11
• [学会発表] VEGF遺伝子領域にコードされた新規non-coding RNAによる腫瘍悪性化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤茂忠
  • 学会等名: がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: アートランドホテル蓼科(長野県)
  • 年月日: 2011-09-02
• [学会発表] VEGF 遺伝子にコードされた腫瘍促進性non-coding RNA の発現制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 山岸直子, 近藤茂忠, 増田清士, 桑野由紀, 西田憲生, 六反一仁
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
• [学会発表] 廃用性筋萎縮の発生機序~オミクス技術を用いた無重力応答因子の探索 (2011)
  • 著者名/発表者名: 河野尚平, 近藤茂忠, 平坂勝也, 真板綾子, 奥村裕司, 中尾玲子, 東端晃, 東谷篤志, 二川健
  • 学会等名: 第65回日本栄養・食糧学会大会
  • 発表場所: お茶の水女子大学(東京都)
• [産業財産権] p53の発現促進方法およびそれに用いるp53発現促進剤 (2013)
  • 発明者名: 近藤茂忠, 六反一仁
  • 権利者名: 国立大学法人徳島大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 取得年月日: 2013-05-24