性差とミトコンドリアｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓからみた肝発癌機構の解析

• 研究課題/領域番号: 23390201
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 日野 啓輔 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80228741)
• 研究分担者: 池田 正徳 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (30315767) ; 岸 文雄 川崎医科大学, 医学部, 教授 (40153077) ; 是永 匡紹 川崎医科大学, 医学部, 准教授 (70420536) ; 仁科 惣治 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70550961) ; 原 裕一 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60550952)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 15,860千円 (直接経費: 12,200千円、間接経費: 3,660千円); 2013年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2012年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円); 2011年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: ミトコンドリア / 酸化ストレス / 肝発がん / C型肝炎ウイルス / 性差 / Ｃ型肝炎ウイルス / 肝細胞癌 / mitophagy / Parkin / 活性酸素種 / autophagy / エストロゲン

研究概要

肝発がんの原因のひとつである酸化ストレスをを引き起こす活性酸素種（ROS）は主にミトコンドリアという細胞内器官で産生されるが、C型肝炎ウイルス（HCV）はミトコンドリアを傷害するだけでなく、ミトコンドリアの品質管理（mitophagy）も傷害して恒常的な酸化ストレスを引き起こすことを明らかにした。また、卵巣摘出（閉経モデル）のHCV遺伝子導入マウスでは卵巣摘出という酸化ストレスに対する代償的な抗酸化機構が抑制されることを明らかにした。一連の成績はHCV感染女性が高齢になると肝発がん率が上昇し、男性と差を認めなくなる臨床的事実を説明しうる機序のひとつと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatic oxidative stress in ovariectomized transgenic mice expressing the hepatitis C virus polyprotein is augmented through suppression of AMPK/PGC-1alpha signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Y, Nishina S, Hara Y, Kawase T, Hino K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: (in press) 号: 10 ページ: 229-39
  • DOI: 10.1111/hepr.12254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New susceptibility and resistance HLA-DP alleles to HBV-related diseases identified by a trans-ethnic association study in Asia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Sawai H, Kashiwase K, Minami M, Sugiyama M, Seto WK, Yuen MF, Posuwan N, Poovorawan Y, Ahn SH, Han KH, Matsuura K, Tanaka Y, Kurosaki M, Asahina Y, Izumi N, Kang JK, （省略）, Tokunaga K, and Mizokami M
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 2 ページ: e86449-e86449
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086449
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mitochondrial reactive oxygen species as a mystery voice in hepatits C (2014)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Hara Y, Nishina S
  • 雑誌名: Heparol Res 巻: 44 ページ: 123-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] New susceptibility and resistance HLA-DP alleles to HBV-related diseases identified by a trans-ethnic association study in Asia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Sawai H, Kashiwase K, Minami M, Sugiyama M, Seto WK, Yuen MF, Posuwan N, Poovorawan Y, Ahn SH, Han KH, Matsuura K, Tanaka Y, Kurosaki M, Asahina Y, Izumi N, Yamamoto K, Sakaida I, Murawaki Y, Itoh Y, Tamori A, Orito E, Honda M, Kaneko S, Mita E, Hino K, Tokunaga K, Mizokami M, et al
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial reactive oxygen species as a mystery voice in hepatitis C (2014)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Hara Y, Nishina S
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 44 号: 2 ページ: 123-32
  • DOI: 10.1111/hepr.12247
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Iron metabolic disorder in chronic hepatitis C. Mechanisms and relevance to hepatocarcinogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Nishina S, Hara Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 28 Suppl 4 ページ: 93-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical usefulness of non-protein respiratory quotient measurement in non-alcoholic fatty liver disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Korenaga K, Korenaga M, Hino K, 他9名(12番目)
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 43 ページ: 1284-94
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron metabolic disorder in chronic hepatitis C: Mechanisms and relevance to hepatocarcinogenesis (2013)
  • 著者名/発表者名: Hino K, Nishina S, Hara Y
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 28 Suppl 4 号: S4 ページ: 93-8
  • DOI: 10.1111/jgh.12243
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for survival and the development of hepatocellular carcinoma in patients with primary biliary cirrhosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Y, Takenaka K, Kodama T, Kawanaka M, sasaki K, Nishina S, Yoshioka N, Hara Y, Hino K
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 52 ページ: 1553-9
  • NAID: 130003365701
  • 査読あり
• [雑誌論文] First jejunal vein oriented mesenteric excision for pancreatoduodenectomy (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Nakashima H, Tsutsumi K, Matsumoto H, Muta Y, Ueno D, Yoshida K, Hino K, Urakami A, Tanaka M
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 48 号: 8 ページ: 989-95
  • DOI: 10.1007/s00535-012-0697-6
  • NAID: 10031195125
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with vitamins E and C: a pilot study (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawanaka M, Nishino K, Suehiro M, Goto D, Urata N, Oka T, Kawamoto H, Nakamura H, Yodoi J, Hino K, Yamada G
  • 雑誌名: Hepatic Medicine: Evidence and Research 巻: 5 ページ: 11-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical usefulness of non-protein respiratory quotient measurement in non-alcoholic fatty liver disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Korenaga Keiko
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk factors for survival and development of hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Ysuyuki
  • 雑誌名: Intern Med 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with vitamins E and C: a pilot study (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawanaka Miwa
  • 雑誌名: Hepatic Medicine: Evidence and Research 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study confirming association of HLA-DP with protection against chronic hepatitis B and viral clearance in Japanese and Korean. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Asahina Y, Mizokami M et al
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 6 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0039175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Temperature-Related Effects of Adenosine Triphosphate-Activated Microglia on Pro-Inflammatory Factors (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro MATSUI, et al
  • 雑誌名: Neurocrit.Care 巻: (in press) 号: 2 ページ: 293-300
  • DOI: 10.1007/s12028-011-9639-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] No association for Chinese HBV-related hepatocellular carcinoma susceptibility SNP in other East Asian populations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sawai H, Asahina Y, Tokunaga K et al
  • 雑誌名: BMC Med Genet 巻: 13 号: 1 ページ: 47-47
  • DOI: 10.1186/1471-2350-13-47
  • 査読あり
• [雑誌論文] Iron metabolic disorder: insights from recent evidence (2012)
  • 著者名/発表者名: Hino Keisuke
  • 雑誌名: Cin J Gastroenterol 巻: 5 号: 4 ページ: 251-256
  • DOI: 10.1007/s12328-012-0323-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identified ITPA/DDRGK1 variants reflecting thrombocytopenia in pegylated interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Kurosaki M, Hino K, 他19名
  • 巻: 20
  • ページ: 3507-16
  • 査読あり
• [雑誌論文] A glycyrrhizin-containing preparation reduces hepatic steatosis induced by hepatitis C virus protein and iron in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Korenaga M, Hidaka I, Nishina S, Sakai A, Shinozaki A, Gondo T, Furutani T, Kawano H< sakaida I, Hino K
  • 雑誌名: Liver Int 巻: 31 ページ: 552-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Focal Nodular Hyperplasia-Like Nodule with Reduced Expression of Organic Anion Transporter 1B3 in Alcoholic Liver Cirrhosis (2011)
  • 著者名/発表者名: Doi Nubuko
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 50 ページ: 1193-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Type I interferon receptor in peripheral blood mononuclear cells may predict reapoonse to intraarterial 5-fluorouracil/interferon combination therapy for advanced hepatocellular carcinoma-a pilot study- (2011)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Yasuyuki
  • 雑誌名: Hepatic Medicine : Evidence and Research 巻: 3 ページ: 45-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] A glycyrrhizin-containing preparation reduces hepatic steatosis induced by hepatitis C virus protein and iron in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Korenaga Masaaki
  • 雑誌名: Liver International 巻: 31 ページ: 552-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recommendation of lamivudine-to-entecavir switching treatment in chronic hepatitis B responders : Randomized controlled trial (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsuura Kentaro
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 41 ページ: 505-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] The rs8099917 Polymorphism, When Detemined by a Suitable Genotyping Method, Is a Better Predictor for Response to Pegylated Alpha Interferon/Ribavirin Therapy in Japanese Patients than Other Single Nucleotide Polymorphisms Associated with Interleukin-28B (2011)
  • 著者名/発表者名: Ito Kiyoaki
  • 雑誌名: Journal of Clinical Mirobiology 巻: 49 ページ: 1853-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study identified ITPA/DDRGK1 variants reflecting thrombocytopenia in pegylated interferon and ribavirin therapy for chronic hepatitis C (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Sakamoto N, et al.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 20(17) 号: 17 ページ: 3507-3516
  • DOI: 10.1093/hmg/ddr249
  • 査読あり
• [学会発表] HCV とミトコンドリアバイオジェネシスとの関連性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一, 仁科惣治, 日野啓輔
  • 学会等名: 第50回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-05-30
• [学会発表] Hepatitis C virus core protein suppresses mitophagy by interacting with Parkin (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Nishina S, Hino K, et al
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2013-11-02
• [学会発表] Ovariectomized transgenic mice expressing hepatitis C virus poltprotein develop hepatic steatosis through suppression of AMPK/PGCα signaling (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Y, Nishina S, Hara Y, Hino K
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2013-11-02
• [学会発表] The hepatitis C virus core protein suppresses mitophagy by interacting with Parkin (2013)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Nishina S, Hino K, et al
  • 学会等名: Cell symposium Mitochondria : from signaling to disease
  • 発表場所: Lisbon
  • 年月日: 2013-05-05
• [学会発表] Hepatitis C virus proteins suppress compensatory induction of reactive oxygen species-detoxifying enzymes following oxidative stress in the absence of estrogen (2012)
  • 著者名/発表者名: Tomiyama Yasuyuki
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Hynes Convention Center, Boston, USA
• [学会発表] Hepatitis C virus core protein suppresses mitophagy by interacting with Parkin (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara Yuichi
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Hynes Convention Center, Boston, USA
• [学会発表] Anti-Interferon-α neutralizing antibody interacts with viral response to interferon in patient with hepatitis C virus with interferon sensitive of IL28B single nucleotide polymorphisms (2012)
  • 著者名/発表者名: Korenaga Masaaki
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Hynes Convention Center, Boston, USA
• [学会発表] Supplementation with branched-chain amino acids improves HCV induced iron metabolic disorder via upregulation of antioxidant potential by restoring mitochondrial complex I function in iron overloaded transgenic mice expressing hepatitis C virus polyprotein (2012)
  • 著者名/発表者名: Korenaga Masaaki
  • 学会等名: Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: Hynes Convention Center, Boston, USA
• [学会発表] Dietary supplementation with branched chain amino acids reduces hepatic iron accumulation in iron overloaded transgenic mice expressing hepatitis C virus polyprotein (2011)
  • 著者名/発表者名: Korenaga Masaaki
  • 学会等名: The 62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2011-11-05
• [学会発表] BCAA顆粒はHCVTgMにおける肝内鉄過剰と酸化ストレスを抑制する (2011)
  • 著者名/発表者名: 是永匡紹
  • 学会等名: 第47回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-06-02
• [学会発表] The hepatitis C virus core protein suppresses mitophagy by affecting Parkin
  • 著者名/発表者名: Yuichi Hara, Izumi Yanatori , Masanori Ikeda, Sohji Nishina, Yasuyuki Tomiyama, Fumio Kishi, Kazunori Toida, Nobuyuki Kato, Kazuaki Chayama , Keisuke Hino
  • 学会等名: Cell Symposium Mitochondria:from Signaling to Disease
  • 発表場所: Sheraton Lisboa, Lisbon, Portugal
• [学会発表] Fibroblast Activation Protein (FAP) Expression of Cancer-Associated Fibroblast Predicts Poor Prognosis in Patients With Pancreatic Adenocarcinoma
  • 著者名/発表者名: Tomoya Kawase, Koji Yoshida, Keisuke Hino
  • 学会等名: DDW2013(American Gastroenterological Association)
  • 発表場所: Orange Country Convention Center, Orlando FL, USA
• [学会発表] HCVコア蛋白とParkinとの相互作用によるマイトファジーの抑制
  • 著者名/発表者名: 原裕一，仁科惣治，日野啓輔
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
• [学会発表] HCVタンパクはエストロゲン欠乏起因性酸化ストレスに対する抗酸化機構を抑制する
  • 著者名/発表者名: 富山恭行，小山展子，佐々木恭，仁科惣治，吉岡奈穂子，原 裕一，日野啓輔
  • 学会等名: 第49回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
• [学会発表] Splenectomy causes hepatic inflammation and oxidative stress through activation of Kupffer cells in iron-overloaded mice
  • 著者名/発表者名: Sohji Nishina, Yuichi Hara, Yasuyuki Tomiyama, Keisuke Hino
  • 学会等名: 17th International Symposium on Cells of the Hepatic Sinusoid
  • 発表場所: Osaka International Convention Center, Osaka, Japan
• [学会発表] Splenectomy causes hepatic inflammation and oxidative stress through activation of Kupffer cells in iron-overloaded mice
  • 著者名/発表者名: Sohji Nishina, Yuichi Hara, Yasuyuki Tomiyama, Keisuke Hino
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: WALTER E. Washington Convention Center Washington,DC.USA
• [学会発表] Ovariectomized transgenic mice expressing hepatitis C virus polyprotein develop hepatic steatosis through suppression of AMPK/PGC1a signaling
  • 著者名/発表者名: Yasuyuki Tomiyama, Sohji Nishina , Yuichi Hara, Keisuke Hino
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: WALTER E. Washington Convention Center Washington,DC.US
• [学会発表] Hepatitis C virus core protein suppresses mitophagy by interacting with Parkin
  • 著者名/発表者名: Yuhichi Hara, Izumi Yanatori, EmiKiyokage, Sohji Nishina, Yasuyuki Tomiyama, Kazunori Toida, Masanori Ikeda, Fumio Kishi, Nobuyuki Kato, Keisuke Hino
  • 学会等名: The 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases
  • 発表場所: WALTER E. Washington Convention Center Washington,DC.US
• [図書] C型肝炎の診療を極める基本から最前線まで (2014)
  • 著者名/発表者名: 原裕一, 日野啓輔
  • 出版者: 文光堂
• [図書] 診断と治療 ウイルス肝炎の新展開 (2013)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一、日野啓輔
  • 総ページ数: 190
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] わが国における急性肝炎の現状 (2012)
  • 著者名/発表者名: 日野啓輔
  • 総ページ数: 180
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 症例に学ぶNASH/NAFLDの診断と治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 是永匡紹
  • 総ページ数: 213
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 病気の分子形態学 (2011)
  • 著者名/発表者名: 日野啓輔
  • 出版者: 学際企画
• [産業財産権] C型慢性肝炎治療効果予測のための検査方法及び検査用キット (2012)
  • 発明者名: 加藤宣之, 池田正徳, 是永匡紹, 日野啓輔
  • 権利者名: 国立大学法人 岡山大学, 学校法人川崎学園
  • 産業財産権種類: 特許
  • 取得年月日: 2012-08-31
• [産業財産権] C型慢性肝炎治療効果予測のための検査方法及び検査用キット (2011)
  • 発明者名: 加藤宣之、池田正徳、是永匡紹、日野啓輔
  • 権利者名: 加藤宣之、池田正徳、是永匡紹、日野啓輔
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2011-04-27
  • 取得年月日: 2012-08-31